[发明专利]抗TRAILR2抗体-毒素-偶联物及其在抗肿瘤治疗中的药物用途

说明书

本发明提供一种广谱、高效、抗肿瘤的抗TRAILR2抗体‑毒素‑偶联物(ADC，命名为Zapadcine‑1(a、b、c、d)。本发明采用二硫键桥连或常规偶联技术和化学连接子(Linker)将具有细胞毒作用的毒素与抗TRAILR2人源化单克隆抗体以共价键连接，形成一种抗TRAILR2人源化抗体‑毒素‑偶联物。本发明ADC具有TRAILR2阳性肿瘤的特异性，其与TRAILR2结合后，可被内吞并进入肿瘤细胞的溶酶体，经溶酶体内的蛋白酶降解而释放出游离的小分子毒素，从而特异性地杀死多种TRAILR2阳性的肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，甚至完全清除肿瘤细胞，治愈肿瘤。

技术领域

本发明涉及生物化学、免疫化学、有机化学和药物化学技术领域，具体地说，本发明涉及一种抗体-毒素-偶联物(ADC，命名为Zapadcine-1)及其治疗肿瘤的药物用途。

背景技术

根据WHO发表的《全球癌症报告2014》显示全球癌症病例增长快速，从2012年的1400万人到2025年的1900万人和2035年的2400万人，全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居第一位。2012年全球最多人罹患的3大癌症为肺癌(180万)、乳癌(170万)、大肠癌(140万)，致死率前3名的癌症则是肺癌、肝癌、胃癌。白血病是我国十大高发恶性肿瘤之一，死亡率在各类肿瘤中排在第六位。2008年至2015年间我国抗肿瘤药物的市场规模稳步增长，市场规模由289.86亿元增长到970.01亿元。预计至2018年该类别用药市场销售额可达1,447.42亿元。

自从1986年第一个治疗性抗体(OKT3)上市以来，至今已有许多治疗性抗体及其衍生物用于临床治疗，超过1000个抗体及其衍生物处于研发阶段。全球治疗性抗体从起初微乎其微的市场份额增长到可用来治疗多种癌症、自身免疫病、移植排异反应、心血管疾病和各种传染病等安全、特异、有效的重大疾病治疗药物。2016年，美国FDA批准上市的16个新药中，其中6个是抗体药物。目前还有多个处于临床试验II、III期，估计2017年美国FDA还将批准8-10个抗体药物上市。每个抗体药物上市后的年销售额平均约达10亿美元。现在年销售额10亿美元以上的所谓“重磅炸弹”都是抗体药物。因此，治疗性抗体是全世界生物技术药物研发的主攻方向，方兴未艾，很多学者认为治疗性抗体药物就是“未来医学”。但是，我国在治疗抗体研发和产业化方面还很落后，至今除了几个仿制的治疗性抗体药物面世外，具有自主知识产权的、创新性治疗性抗体药物寥寥无几。

肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)可诱导细胞凋亡，其中FasL/Fas(CD95L/CD95)、TNF/TNFR、TRAIL/TRAILR等三种配体及其受体在诱导肿瘤细胞凋亡中发挥重要作用。TRAIL属于2型跨膜蛋白，与前二者不同，TRAIL与其相对应的死亡受体结合后可特异性诱导肿瘤细胞凋亡，对正常细胞无损伤。TRAIL及其死亡受体的这一特性引起了研究者的高度重视，希望据此找到一种新的治疗肿瘤方法。TRAIL受体有5种：TRAILR1、TRAILR2、TRAILR3、TRAILR4和OPG。TRAILR1与TRAILR2为死亡受体(DR)，死亡受体胞内区具有完整的死亡结构域(DD)，可诱导靶细胞的凋亡，TRAILR3与TRAILR4为诱骗受体(DcR1、DcR2)，诱骗受体胞内区缺失完整的死亡结构域，不能传递细胞凋亡信号，这是保护正常细胞逃避凋亡的机制之一。TRAIL与其死亡受体结合后，可激发细胞内一系列天冬氨酸蛋白酶的级联反应，最终杀死TRAILR1或TRAILR2阳性的肿瘤细胞。