[发明专利]抗TRAILR2抗体-毒素-偶联物及其在抗肿瘤治疗中的药物用途

权利要求书

1.一种抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗体药物偶联物含有：

(a)抗体部分；和

(b)与所述抗体部分偶联的偶联部分，所述偶联部分选自下组：可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素、酶、或其组合；

其中，所述抗体的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：

(H1)SEQ ID NO.:1所示的CDRH1，

(H2)SEQ ID NO.:2所示的CDRH2，和

(H3)SEQ ID NO.:3所示的CDRH3；

其中，上述重链可变区氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的，并能够保留TRAILR2结合亲和力的衍生序列；和/或

所述抗体的轻链可变区包括以下三个互补决定区CDR：

(L1)SEQ ID NO.:4所示的CDRL1，

(L2)SEQ ID NO.:5所示的CDRL2，和

(L3)SEQ ID NO.:6所示的CDRL3；

其中，上述轻链可变区氨基酸序列中任意一种氨基酸序列经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的具有TRAILR2结合亲和力的衍生序列。

2.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗体药物偶联物ADC如下分子式所示：

其中：

Ab为抗TRAILR2的抗体，

LU为无或连接所述抗体和所述药物的接头；

D为药物；

p为偶联于所述抗体的所述药物的数量；p是选自1-10，较佳地1-8的值，更佳地2-4的值；

“－”为键或接头。

3.如权利要求2所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述LU的结构如下式(I)所示：

-L₁-L₂-L₃- (I)

其中，

L₁为无或Py、Mc；

L₂为无或Vc、MAA、Mc；

L₃为无或PAB、MAA、Mc；

“-”各自独立地为键；

Py为1,1',1”-(1,3,5-triazinane-1,3,5-triyl)tris(prop-2-en-1-one)，Vc为(S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamide，Mc为6-(2,5-dioxocyclopent-3-en-1-yl)hexanoic acid，PAB-OH为(4-aminophenyl)methanol，MAA为2-mercaptoacetic acid，

其分子结构式如下：

并且，L₁、L₂、L₃至少一个不为无。

4.如权利要求2所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述D选自下组：化疗剂、放射性物质、毒素、能够将前药转化成其活性形式的抗癌前药的活化酶、或其组合。

5.如权利要求2所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述药物D选自下组：Monomethylauristatin F(MMAF)，Monomethylauristatin(MMAE)类衍生物、或其组合