[发明专利]主动定制白蛋白冕的药物传递载体及其在药学中的应用

说明书

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及以内源性的白蛋白为靶点的药物传递系统的设计和应用。所使用的主动定制白蛋白冕的载体材料，以马来酰亚胺作为靶头，聚乙二醇作为连接臂增加靶头的柔韧性，疏水性材料(例如PLGA、硬脂酸等)作为锚定部位。该载体材料制备的纳米递送制剂可包载多种抗肿瘤药物，并能通过其表面马来酰亚胺主动结合的白蛋白冕，与肿瘤血管和肿瘤细胞高表达的白蛋白受体(SPARC、gp60)相互作用，克服多种生物学传递屏障,有效提高纳米粒在肿瘤部位的蓄积、肿瘤细胞的摄取和抗肿瘤活性。该纳米递送制剂稳定性好，安全性高，靶向性佳，可用于静脉注射，有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及以内源性的白蛋白为靶点的药物传递载体的设计和应用，包括马来酰亚胺通过聚乙二醇（PEG）连接臂对疏水性材料进行修饰的载体结构设计、合成及应用。

背景技术

癌症又称恶性肿瘤，目前最有效的治疗方式是化疗，但是化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也杀死自身健康细胞。为了降低毒副作用，肿瘤靶向纳米药物传递系统应运而生。靶向纳米药物传递系统的设计原则是对纳米递送形式（例如纳米粒、脂质体、胶束、纳米乳、纳米凝胶和纳米囊泡等）表面进行小分子、配体或抗体修饰，利用肿瘤细胞膜上过度表达的受体或者转运体特异性识别、高亲和力地结合纳米药物，进而来提高肿瘤细胞的药物摄取量，增加抑瘤效果、降低毒副作用。然而，靶向递送形式一旦进入到血液后，由于被血中的调理素、补体、巨球蛋白、免疫球蛋白等物质吸附, 递送形式表面形成蛋白水化冕，进而被网状内皮系统识别、吞噬，从体循环中清除，不能充分发挥设计所赋予的靶向功能。纳米递送形式表面蛋白冕的形成是一个动态的过程，最初表面会吸附大量低亲和力、高能动性的白蛋白，随后这些白蛋白会被高亲和力、低能动性的免疫球蛋白、调理素因子等替换，此时纳米递送形式表面的白蛋白含量会大大降低。白蛋白是人血中含量最多的蛋白，其34位半胱氨酸位点含有高反应活性的游离巯基，被广泛应用于马来酰亚胺前药的设计。另有文献报道，过度增殖的肿瘤组织摄取大量白蛋白作为营养供应，主要通过被动EPR效应和主动白蛋白受体（SPARC和gp 60）转运作用。在此，我们旨在开发能够主动定制白蛋白冕的纳米递送形式，研究其在体内循环时间、肿瘤组织的靶向和渗透作用、肿瘤细胞的摄取以及体内抗肿瘤活性。

发明内容

本发明旨在提供一种新型的主动定制白蛋白冕的药物传递载体，该载体为马来酰亚胺通过聚乙二醇（PEG）连接臂对疏水性材料进行修饰，该载体可以广泛应用于主动定制白蛋白冕。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

其中：

聚合度X可为0-45，即PEG的分子量介于0-2000；聚合度优选11-45，此时PEG的分子量介于500-2000，聚乙二醇链作为连接臂能增加马来酰亚胺的柔韧性。

R为疏水性材料，该疏水性材料可为聚合物、磷脂、脂肪酸、环糊精或疏水性药物中的一种或几种。

其中，所述的聚合物可为聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚-3-羟基丁酸-3-羟基己酸酯(PHBHHx)及其衍生物中的一种或几种；

磷脂可为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二花生四烯酰基磷脂酰乙醇胺(DAPE)及其衍生物中的一种或几种；

脂肪酸可为硬脂酸、棕榈酸、豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等及其衍生物中的一种或几种；

环糊精可为α、β、γ-环糊精及其衍生物中的一种或几种；