[发明专利]TRIM29在制备治疗自身免疫疾病和抗病毒药物中的用途

说明书

本申请涉及TRIM29、其结构域或TRIM29蛋白截短体在制备用于治疗自身免疫疾病以及抗病毒的药物中的用途，所述药物靶向TRIM29、其结构域或TRIM29蛋白截短体，并抑制或减弱TRIM29的功能。本申请发现在TRIM29沉默或缺陷的BMDM中，利用胞质DNA刺激时，检测到IFN‑I和促炎细胞因子的表达增强。TRIM29敲除鼠在感染HSV‑1时，组织器官内病毒滴度降低，且小鼠存活率增加。因此，TRIM29能够作为自身免疫疾病治疗的有效靶点。

技术领域

本申请涉及人类宿主因子TRIM家族蛋白TRIM29的新用途，具体涉及其在抗病毒和自身免疫疾病的治疗方面的用途。

背景技术

随着基础医学研究的发展和对于疾病认识的深入，精准医疗已经在包括美国和中国在内的许多国家得到重视。其中一个体现是从“同病同治”向“异病同治”的转变，这里的“异病”是指原本在疾病的分类上不属于相同疾病，甚至发病部位和表现完全不同，但是其发病的分子机理却有相同之处的疾病。那么针对其相同的分子机理和相同的信号转导通路所研究的药物就能够用于这些原本不同类型的疾病。如肿瘤坏死因子(TNF－a)拮抗抗体被广泛的应用于风湿性关节炎(AR)以及炎症性肠炎(IBD)的治疗。当然，即使分子机理有相同之处，是否真的能够统一使用相同的方法来治疗，仍然需要大量的基础和临床研究来具体证实。

已有文献报道，人呼吸道上皮细胞(airway epithelial cells,AECs)在受到EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染时可以诱导TRIM29的表达，从而抑制干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes,STING)介导的抗病毒固有免疫反应(NatureCommunications DOI:10.1038/s41467-017-00101-w)。其机制是TRIM29可以导致STING的泛素化和降解以抑制抗病毒免疫反应。具体地讲，EBV感染会衍生出大量病毒dsDNA，并被cGAS、IFI16、DAI、DDX41等DNA识别分子所识别，随后激活STING介导的下游信号通路，诱导I型干扰素(Interferon I，IFN-I)的产生，引发抗病毒免疫反应，如抑制EBV的复制等。而EBV感染同时也诱导TRIM29的表达，与STING结合并且导致其370位的赖氨酸K-48多泛素化，促使STING发生蛋白酶体依赖的降解，抑制IFN-I的产生，减弱STING介导的抗病毒固有免疫反应。

现有技术中对于TRIM29的研究主要集中在其在呼吸道上皮细胞中的功能，特别是针对EB病毒感染人呼吸道上皮细胞的机理的研究。而尚未涉及对于TRIM29在其他疾病中作用的研究。

发明内容

本申请涉及TRIM29在自身免疫疾病中的作用，特别是TRIM29及其结构域或TRIM29蛋白截短体在制备用于治疗自身免疫疾病以及抗病毒的药物中的用途，其中所述自身免疫疾病为STING介导的信号转导通路相关的自身免疫疾病，所述病毒的感染过程与STING介导的信号转导通路相关。TRIM29通过对STING的作用，例如泛素化降解STING而抑制STING-TBK1-IRF3信号传导途径，从而达到抑制IFN-I、促炎细胞因子产生以及体内抗病毒免疫反应，从而维持宿主体内的免疫稳态。

免疫系统存在很多负调控机制，以保证宿主体内的免疫稳态，如果该免疫稳态被打破，将会导致自身免疫疾病。本申请研究了TRIM29在自身免疫疾病中的作用之后，提供了TRIM29在自身免疫疾病的治疗中的应用。具体涉及STING介导的信号转导通路相关的自身免疫疾病，包括但不限于：系统性红斑狼疮、狼疮相关的并发症、艾卡尔迪-古铁雷斯综合症(Aicardi－Goutieres Syndrome，AGS)、风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、干燥综合征、硬皮病等。

在一个优选的实施方式中，本申请提供了包括TRIM29的结构域的TRIM29片段在制备用于治疗自身免疫疾病以及抗病毒的药物中的用途。所述药物能够通过影响TRIM29关键结构域的功能，进一步影响TRIM29的功能，从而起到治疗自身免疫疾病以及抗病毒的作用。