[发明专利]从细胞培养基中获得所需产物的系统及其相关方法

说明书

本发明涉及一种系统、从细胞培养基中分离和回收所需产物的方法以及从细胞培养基中获得所需产物的系统。所述系统包括生物反应器、初级澄清阶段和次级澄清阶段。所述生物反应器可以是包括至少一个超声换能器的灌注式生物反应器，所述超声换能器可以在声学上产生多维驻波。该驻波可用于将细胞保持在生物反应器中，并且还能够用于排水或者从生物反应器所产生的废料中进一步富集产物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月14日提交的美国专利申请序列No.15/432,888和2017年3月8日提交的美国专利申请序列No.15/453,582的优先权。这些申请的全部内容均以引用的方式并入本文。

背景技术

在过去的20年间，生物技术领域飞速发展。这种发展由许多因素导致，其中一些因素包括可用于生物反应器的设备的改进、对生物系统的了解增加、以及对各种物质(例如单克隆抗体和重组蛋白)与人体各系统的相互作用的认知提高。

设备的改进使得可大量和低成本地进行生物衍生物质的生产，例如重组蛋白。这在药物领域尤其普遍，在药物领域中，多种新药治疗的成功直接归因于能够通过基于蛋白的生产方法大量生产这些物质。

用于基于生物学的新药的生产工艺的关键因素之一是生物反应器及与其相关的附属工艺。生物反应器领域的一部分发展是由于灌注式工艺。灌注式工艺由于其较低的资本成本和较高的生产量而区别于分批补料式(fed-batch)工艺。

在分批补料式工艺中，将培养物接种于生物反应器中。采用在生长周期过程中逐步添加大量新鲜的所选的营养物来提高生产率和生长。在收集培养物之后回收产物。由于分批补料式生物反应器工艺简单，并且由公知的发酵工艺发展而来，因此其是吸引人的。然而，分批补料式生物反应器的启动成本高，并且为了在生长周期结束时获得具有成本效益的量的产物而具有大的体积。在分批补料完成后，对生物反应器进行清洁并灭菌，这导致非生产性停工期。

灌注式生物反应器处理被供入生物反应器中的一批连续的新鲜培养基，同时抑制生长的副产物被不断地移除。灌注式生物反应器工艺可以减少或消除非生产性停工期。灌注式培养所达到的细胞密度(3000-10000万个细胞/ml)通常高于分批补料模式的细胞密度(500-2500万个细胞/ml)。然而，灌注式生物反应器使用细胞保持装置以防止当移除副产物时培养物逸出。这些细胞保持系统增加了灌注式工艺的复杂程度，并且可能会对成功运转应用额外的管理、控制和维持。以前，诸如细胞保持设备的故障或失灵等操作问题是灌注式生物反应器的难题。这在过去限制了它们的吸引力。

发明内容

在多个实施方案中，本公开涉及用于生产如重组蛋白或单克隆抗体等生物分子、以及用于从生物反应器的细胞培养物中分离这些所需产物的系统。通常，包含细胞和所需产物的流体培养基经过或流过过滤装置。在各种其他实施方案中，本公开还涉及用于产生细胞的系统。在一些实施方案中，这种产生的细胞可以用于细胞治疗工艺。在这样的实施方案中，将所需细胞(例如T细胞、B细胞或NK细胞)在生物反应器中的宿主流体中培养和扩增。然后主流体流动通过过滤装置以捕获一些细胞，而剩余的细胞继续在生物反应器中培养。在一些实施方案中，细胞是用于(例如)植物化学物质或抗昆虫植物的生产中的生物农业技术的植物细胞。

在多个实施方案中，公开了一种系统，该系统包括生物反应器和过滤装置。所述生物反应器包括反应容器、搅拌器、供料入口和出口。所述过滤装置包括：入口，其流体连接至所述生物反应器出口以从所述生物反应器接收流体；流动腔室，通过该流动腔室，所述流体能够流动；和至少一个超声换能器以及位置与所述至少一个超声换能器相对的反射器，所述至少一个超声换能器被驱动以在所述流动腔室中产生多维驻波。