[发明专利]制备托伐普坦中间体的方法

说明书

本发明提供了制备高纯度托伐普坦中间体的方法。具体而言，本发明提供了一种托伐普坦中间体N‑[4‑[(7‑氯‑2,3,4,5‑四氢‑5‑氧代‑1H‑1‑苯并氮杂卓‑1‑基)羰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺(式II)的纯化方法。将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，优选所得式II化合物纯度大于99.00％。。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种制备高纯度托伐普坦中间体N-[4-[(7- 氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)是由日本OTSUKA公司研发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，可选择性阻断肾小管精氨酸血管加压素受体，并具有排水不排钠的特点。可用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合症导致的低钠血症。

托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，结构式如下：

现有技术中已公开了多种托伐普坦制备方法，其中N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢 -5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(式II)作为合成托伐普坦的关键中间体，其纯度直接影响成品托伐普坦的质量，以及后续工艺的操作，

Bioorg.Med.Chem.1999,7(8),1743-1757报道了在乙醇/浓盐酸中，将7-氯 -1,2,3,4-四氢-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5H-1-苯并氮杂卓-5-酮经氯化亚锡还原得式III化合物，随后在以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂条件下，式III化合物与邻甲基苯甲酰氯反应式II化合物粗品，再经柱层析纯化得成品式II化合物，合成路线如下：

其中，该方法后处理采用柱层析纯化式II化合物，流程繁琐，费事费力且成本高，且文献中合成式II化合物总体收率较低。

CN101273017A和CN102219741A报道利用式II化合物制备高纯度托伐普坦的方法；CN101817783A和CN103159641A则报道利用甲醇/异丙醚溶媒精制式II化合物，式II化合物纯度可达97.5％～98.8％；CN102060769A报道了利用无水甲醇/石油醚(2:1)重结晶纯化式II化合物，所得式II化合物纯度可达98.6％。

发明内容

本发明提供一种托伐普坦中间体N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(式II)化合物的纯化方法，该方法包括：将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，所得式II化合物纯度大于99.00％，在实施方案中可以为99.05％、99.10％、 99.15％、99.20％、99.25％、99.30％、99.35％、99.40％、99.45％、99.50％、99.55％、 99.60％、99.65％、99.70％、99.75％、99.80％、99.85％、99.90％、99.95％或更高。同时所得式II化合物中杂质M的含量小于或等于0.1％，在实施方案中可以为 0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更低。