[发明专利]治疗增殖性疾病的联合疗法(威罗菲尼和MDM2抑制剂)

说明书

本申请涉及治疗增殖性疾病的联合疗法(威罗菲尼和MDM2抑制剂)。本申请公开了一种产品，其包含(i)作为第一种组分的威罗菲尼，和(ii)作为第二种组分的选自化合物(II)或化合物(III)的MDM2抑制剂，或其药物学上可接受的盐，用于增殖性疾病治疗中的连续或同时使用，所述增殖性疾病如癌症，涉及b‑Raf^V600突变阳性肿瘤。

本申请是申请日为2013年3月18日、中国申请号为201380009083.4、发明名称为“治疗增殖性疾病的联合疗法(威罗菲尼和MDM2抑制剂)”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于治疗患有增殖性疾病的病人的联合疗法，所述增殖性疾病特别是实体肿瘤，例如，结肠直肠癌、黑素瘤、肉瘤和甲状腺癌，所述方法包括将(i)b-Raf抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)和(ii)MDM2抑制剂同时或连续给药于病人。

发明背景

威罗菲尼(有时候称为化合物I)是特异性地靶向具有V600E突变的突变b-Raf的b-raf激酶抑制剂。威罗菲尼作为Zelboraf^TM可市售获自Genentech，South San Francisco，CA。该化合物描述于US专利No.7,504,509和7,863,288中。威罗菲尼目前批准用于V600E突变阳性转移性黑素瘤的治疗，并且正在进行用于几种其他肿瘤抑制的研究，例如，结肠直肠癌和甲状腺癌。

p53是有效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平受到MDM2的紧密调控。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2可以结合p53，并且抑制其转移激活p53-调控的基因的能力。此外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。P53可以激活MDM2基因的表达，由此提高MDM2蛋白的细胞水平。这一反馈控制环路确保将MDM2和p53在正常增殖细胞中保持在低水平。

MDM2与p53的比例在许多癌症中是失调的。因此，通过对抗其负调节剂MDM2的p53的激活在治疗癌症中是一种有用的策略，并且几种MDM2拮抗剂正在研发中。例如，(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔-丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(在本文中称为化合物II)和4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(在本文中称为化合物III)正处于用于实体肿瘤治疗的I期临床试验中。化合物II公开于U.S.专利No.7,851,626中。化合物III公开于US公开2010/0152190 A1中。至视为需要的程度，将这两篇公开文本按引用并入本文中。

申请人已经出乎预料地发现了使用威罗菲尼和MDM2抑制剂的联合疗法不仅能够克服威罗菲尼的抗药性(即，之前威罗菲尼抗性细胞中活性的增强作用)，而且还导致了提高的抗肿瘤作用，其明显优于使用各自单独的化合物所获得的结果，并且没有明显的毒性增加。此外，因为这两种类型的化合物通过影响不同的细胞机制来发挥抗肿瘤作用，因此预期这两种化合物的治疗组合将在特定的肿瘤中产生提高的抗肿瘤活性和/或防止或延迟对药物治疗的抗药性。

发明概述

本发明涉及一种药物产品，其包含(i)第一种组合物，其包含作为活性剂的威罗菲尼或其药物学上可接受的盐；和(ii)第二种组合物，其包含作为活性剂的MDM2抑制剂，或其药物学上可接受的盐；作为组合制备物用于癌症治疗中的同时或连续使用；所述活性剂的含量使得其组合在癌症的治疗中是治疗有效的。

本发明还涉及特定的MDM2抑制剂，即本文中公开的化合物(II)和(III)，以及用于涉及威罗菲尼和所述MDM2抑制剂的联合治疗的特定给药方案。