[发明专利]一种抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种具有如下通式I所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及其用途。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默症。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿兹海默症患者已超过四千万，中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默症的药物将具有重要的社会和医学意义。

前体蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(Aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默症病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中Aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因。

针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默症。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂Verubecestat(Merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂Semagacestat(Eli Lilly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂E-2012(Eisai，临床一期)。

鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默症的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默症药物具有重大意义和市场需求。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物或其药学上可接受的盐，其可以用于治疗阿尔茨海默症。

本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供一种包含所述化合物的组合物。

本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备用于抑制β-淀粉样蛋白生成的药物中的用途。

本发明的另一个目的是提供所述化合物在治疗由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病中的用途。

根据本发明的一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下通式I所示的结构：

其中，表示5至6元芳香杂环、苯环或萘环；优选地，表示5至6元芳香杂环或苯环；

R表示上的一个或多个取代基，如一个、两个、三个等，当表示多个取代基时，各个取代基各自相同或不同；