[发明专利]环肽类化合物的晶体及其制备方法和用途

说明书

环肽类化合物的晶体及其制备方法和用途。本发明公开了环肽类化合物的新晶型，其结构如式I所示，并且公开了其制备方法和用途。

本申请为201510289718.1的分案申请，原申请的申请日为2015年5月29日，发明名称为“环肽类化合物的晶体及其制备方法和用途”。

技术领域

本发明涉及化合物新晶型，更具体地涉及环肽类化合物的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

米卡芬净(Micafungin)是一种新型棘白菌素类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞壁的组成成分β-1,3-D-葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞结构，使之溶解。米卡芬净广泛用于治疗各种感染，尤其是曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌、放线菌、组织胞浆菌、皮肤癣菌和镰刀菌等引起的感染。

米卡芬净钠(Micafungin Sodium，又称FK463)是药品Mycamine(米开民)的活性药物成分。米卡芬净钠盐的化学结构如式Ⅰ所示：

5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(R)-2-氨甲酰基-1-羟乙基]-11,20,21,25-四羟基-15-[(R)-1-羟乙基]-26-甲基-2,5,8,14,17,23-六氧-18-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰氨基]-1,4,7,13,16,22-六氮杂三环[22.3.0.0^9,13]二十七-6-基]-1,2-二羟乙基]-2-羟苯基硫酸钠。

式I化合物为多肽类化合物，稳定性差，在运输或长期保存时，会有降解产物生成影响其质量和药效。且式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。

美国专利6,107,458和7,199,248以及WO96/11210公开了制备和提纯式I化合物的方法。其中，美国专利7,199,248将米卡芬净DIPEA(二异丙基乙基胺)盐通过过滤和色谱分离提纯后，再使用丙酮和乙酸乙酯沉淀，得到无定型的式I化合物。

Atsushi Ohigashi等人在Journal of Synthesit Organic Chemistry(合成有机化学杂志)2006年第64卷第12期上发表的论文“Process Development of Micafungin,aNovel Lipopeptide Antifungal Agent”中介绍，在式I化合物的离子交换洗脱溶液中加入丙酮和乙酸乙酯混合液使式I化合物沉淀，能够得到无定型的式I化合物。式I化合物沉淀物干燥前溶剂含量高(Dry/Wet＝0.25)，式I化合物沉淀物中含有约75％的溶剂，需要延长干燥时间才能有效去除溶剂，然而延长干燥时间会使式I化合物降解物增加，纯度降低。

上述现有技术所获得的式I化合物都为无定型的。无定型状态下的固体物质的分子较晶态固体物质的分子有更高的能量，这是由于分子的有序和周期性排列，降低了分子间的相互作用的能量。按照热力学原理，高能量的物质稳定性差，低能量的物质稳定性好。通常情况下，化合物无定型状态稳定性低于其晶体。

此外，藤泽药品工业株式会社的专利申请WO03/018615公开了一种式I化合物的新晶型及其制备方法。WO03/018615使用无定型的式I化合物溶解在含水的单一醇类溶液或含水的丙酮溶液中，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙腈等溶剂，得到式I化合物B82型针状晶体。该晶体在有机溶剂中结晶得到，显微镜下形态为针状晶体，X-射线粉末衍射在2θ角4.6°、5.5°、9.0°、9.8°、16.9°有峰。