[发明专利]一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法

说明书

本发明公开了一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法，其具体合成路线为：本发明具有合成方法绿色简单、原料廉价易得且目标产物收率较高的优点。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法。

背景技术

盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride)的化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，是经典的半合成四环素类抗生素，具有广谱、强效、长效的特点。盐酸多西环素既是人用药，在林业、畜牧业和渔业方面同样具有广泛应用。此外，研究表明，盐酸多西环素还具有抗肿瘤、神经保护等多种药理活性。

目前，盐酸多西环素的合成多是以土霉素为原料，首先经过氯代反应得到11α-氯-6,12-半缩酮土霉素和11α-氯-12羰基土霉素混合物，再用脱水剂将6位上的羟基经脱水除去得到11α-氯代甲烯土霉素，然后将11α-氯代甲烯土霉素用金属催化剂进行脱氯、氢化，最后转盐得到盐酸多西环素。在脱氯、氢化过程中，金属催化剂对异构体选择性影响极大，并直接影响成品的质量、收率和成本。文献以11α-氯-甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，经一步法或两步法得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，最后转盐得到盐酸多西环素。一步法中，Pd/C或硅胶键合的三苯基膦氯化铑催化剂同时进行脱氯氢化；两步法则用不同活性的Pd/C为催化剂，将脱氯和不对称氢化分为两步进行，希望能减少步骤，提高产品的收率和含量。经过实验对比，发现一步法若以非均相的Pd/C为催化剂，则立体选择性差，收率低；硅胶键合的Rh(PPh₃)₃Cl虽为均相催化剂，但成本高；而文献中的两步法存在收率低的缺点。因此，开发收率高、选择性好的绿色高效合成盐酸多西环素的方法具有重要意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成过程绿色简单且原料廉价易得的绿色高效合成盐酸多西环素的方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法，其特征在于具体步骤为：

(1)将氯化钯粉末加入去离子水中并充分溶解得到氯化钯溶液待用，将氢氧化钠加入去离子水中充分溶解得到氢氧化钠溶液待用，在配制好的氢氧化钠溶液中加入脂肪酸类化合物并超声使脂肪酸类化合物充分溶解，直至溶液中无块状脂肪酸类化合物为止得到脂肪酸类化合物的钠溶液，将配制好的氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边加入脂肪酸类化合物的钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌使反应更加均匀，在得到的氢氧化钯溶液中加入质量浓度为30％的双氧水溶液制得纳米氧化钯溶胶，在纳米氧化钯溶胶中加入纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后获得纳米氧化钯催化剂材料，然后放入焙烧炉进行焙烧得到催化剂I纳米氧化钯材料，所述脂肪酸类化合物为二十碳稀酸、二十碳三烯酸、亚油酸、硬脂酸或花生酸；

(2)将盐酸盐和氯化钯溶于乙酸水溶液中制成钯盐溶液，然后将该钯盐溶液与质量分数为8％的聚醇类化合物和体积分数为80％的乙酸溶液以及植酸混合制成纺丝液，将纺丝液加入注射器中，采用内径为0.8mm的不锈钢纺丝头与高压直流电源输出端连接，接收器为铝箔，与地线连接，纺丝液的流速利用微量注射泵控制，纺丝条件为：纺丝电压为21kV，接收距离为12cm，纺丝液流速为1.0mL/h，环境温度为20℃，相对湿度为30％，得到的催化剂II纤维膜在室温下真空干燥24h后备用，所述盐酸盐为氯化钠、氯化钾或氯化镁，所述聚醇类化合物为聚乙烯醇、聚乙二醇或聚丙烯醇；

(3)在高压釜中加入脱氧甲醇、催化剂I和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，于30-60℃通入氢气使反应釜内压强为0.3-1MPa，反应完全后趁热减压抽滤出催化剂I，母液浓缩后得到化合物2；