[发明专利]巯基丙酰胺类化合物及其制备方法和药用用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及式(Ⅰ)所示的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰氏耐药阴性菌药物中的应用。本发明的部分化合物进行了NDM‑1酶活性测试，并将其与美罗培南联用进行了体外抗菌活性的测试，实验结果表明，本发明的部分化合物具有较优的NDM‑1酶抑制活性，并可显著降低美罗培南的最低抑菌浓度(MIC值)；本发明的化合物及其盐类可用于制备NDM‑1酶抑制，以及可与美罗培南联用制成复方制剂用于抗革兰氏阴性耐药菌。

技术领域

本发明属于生物医药领域，巯基丙酰胺类化合物及其药用盐，具体涉及巯基丙酰胺类化合物及其药用盐及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰氏耐药阴性菌药物中的应用。

背景技术

自从20世纪30年代弗莱明发现青霉素并用于临床以来，β-内酰胺类抗生素为人类的健康做出了巨大贡献。然而，近些年来由于抗生素滥用等原因，细菌产生耐药性的问题越来越严重，细菌感染再次成为危害人类健康的重要原因。

研究显示，细菌产生耐药性的机制多种多样，主要包括作用靶点的改变、细菌膜通透性的降低、外排泵的影响、生物被膜的形成以及水解酶的产生等。其中细菌产生β-内酰胺酶，水解抗生素的β-内酰胺环是细菌耐药性产生的最重要原因之一。依据β-内酰胺酶水解机制的不同可将其分为：丝氨酸β-内酰胺酶(A、C、D型)和金属β-内酰胺酶(B型，金属离子一般为Zn²⁺)。有研究报道了通过丝氨酸β-内酰胺酶途径导致的耐药性，可联合使用丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺类抗生素而得到有效解决。例如，2015年美国FDA批准的新型抗生素复方药物阿维巴坦(丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂)头孢他啶(β-内酰胺类抗生素)，临床上用于革兰阴性菌感染的治疗。此外，临床上广泛应用的阿莫西林克拉维酸钾也是β-内酰胺类抗生素和丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的复方药物。但是，由金属β-内酰胺酶机制产生的耐药性，到目前为止无任何有效的抑制剂，这类可产生金属β-内酰胺酶，能水解几乎所有抗生素的细菌即“超级细菌”。

据报道，Ⅰ-型新德里金属β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase 1,NDM-1)，首次在2008年从一名感染肺炎克雷伯杆菌的病人中发现，随后在不到一个月时间内，在十几个国家被发现，目前已传播到全球绝大多数的国家和地区，我国也在多个省份发现多例NDM-1菌株感染的病人。NDM-1是近年来发现的影响范围最广、危害程度最严重的金属β-内酰胺酶，它对包括碳青霉烯类在内的几乎所有抗生素均表现出高度的耐药性，仅有多黏菌素和替加环素对其有一定的抑制作用。实践显示，NDM-1菌株造成的感染很难控制，同时其引起的死亡率也在逐年增高，因此研发有效的NDM-1酶抑制剂已刻不容缓。

大量实验证明，NDM-1活性部位的两个Zn²⁺在水解抗生素产生耐药性的过程中起着关键作用。基于现有技术的研究现状，本申请的发明人拟提供一种NDM-1小分子抑制剂及其药用用途，所涉及的目标化合物及其相应的NDM-1抑酶活性以及与美罗培南联用抗革兰阴性菌活性均未见报道。

发明内容

本发明的第一目的是针对现有技术中的不足，提供一类NDM-1酶抑制剂，具体为巯基丙酰胺类化合物。

本发明的第二目的是，提供如上所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐。

本发明的第三目的是，提供如上所述的巯基丙酰胺类化合物的制备方法。

本发明的第四目的是，提供如上所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐的用途。

本发明的具体技术方案如下：

为实现上述第一个目的，本发明提供了一种巯基丙酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为式Ⅰ所示化合物。

其中：

R₁选自氢原子或乙酰基；