[发明专利]一种平板霉素衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种平板霉素衍生物及其应用，平板霉素衍生物的结构式如下式所示：其中，X为‑CH₂、‑NH、O或S。该平板霉素类似物的药物活性与平板霉素相当，对于某些疾病的治疗可以体现出更好地疗效，该平板霉素类似物没有细胞毒性，且具有较好的成药性，可替代作为平板霉素应用在各种疾病药物的制备中，解决平板霉素在体内活性所体现的局限。

技术领域

本发明涉及一种平板霉素衍生物及其应用，属于医药化工领域。

背景技术

平板霉素(platensimycin)最早是由默克公司于2006年从南非土壤样本中分离获得的普拉特链霉菌产生的代谢产物，通过利用反义RNA技术及双平板敏感性差异法筛选获得，它是对革兰氏阳性菌敏感的广谱、强效抗生素，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等效果很好，且未见与其他抗生素交叉耐药。

脂肪酸生物合成酶对病原菌的存活至关重要，脂肪酸生物合成酶系分为FAS I和FAS II。平板霉素主要作用位点为脂肪酸缩合酶(β酮脂酰-ACP-合成酶，KAS),其主要分为3类:KAS I(FabB)、KAS II(FabF)和KAS III(FabH)。FabF是细菌脂肪酸生物合成的关键酶，也是新型抗菌药物的靶标。实验证实，平板霉素通过选择性抑制FabF，从而抑制细菌的生长。

平板霉素的化学式如下：平板霉素体外活性较强，但体内活性却有一定局限。以感染金葡菌的小鼠为模型，对其持续输入平板霉素可有效治疗金葡菌感染，而口服或皮下注射平板霉素治疗效果较差。主要原因是其体内清除率高，药效学性能不理想，通过化学修饰和新同类物的筛选有望获得药效学特性优良的新药。此外，平板霉素虽然对阳性菌有非常强的抑制作用，但对阴性菌基本没有抑制作用。研究表明，阴性菌细胞膜上的外排泵会将平板霉素排出细胞外，从而使阴性菌表现出耐平板霉素的现象。

截止目前，对平板霉素进行化学修饰的工作已有一些报道，归纳起来主要分为两大类。第一类的工作主要集中在对平板霉素芳香环结构的改造，但得到的类似物都失去了抑菌活性，表明其芳香环结构是严格的保守区。第二类工作则主要集中在对平板霉素酮内酯结构的改造，通过这种改造得到的类似物多数表现出了较强的抑菌活性，表明其酮内酯结构具有结构容忍性。

发明内容

本发明解决的技术问题是，提供一种结构新颖的平板霉素类似物，可保持药物活性不降低，改善平板霉素的成药性，以及存在的耐药性问题。

本发明通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一系列结构新颖的具有亚胺结构的平板霉素衍生物，这不仅是用亚胺结构修饰平板霉素笼状结构中酮羰基的首次报道，而且本发明提供的制备方法可以非常经济高效地获得大量结构多样的平板霉素类似物。部分平板霉素亚胺衍生物对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌具有较好的抗菌活性，而对正常细胞没有明显毒性，具有很好的成药性，由此提供了下述发明。

本发明的技术方案是，提供一种平板霉素衍生物，其结构式如下式所示：

其中，X为-CH₂、-NH、O或S；

R选自：氢、烷基或取代烷基、烯基或取代烯基、炔基或取代炔基、酰基或取代酰基、环丙基或取代环丙基、杂环烷基或取代杂环烷基、芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基中的一种，其中，取代的基团选自羟基、氨基、氰基、卤素、磺酰基、羰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基中的一种或几种。

优选地，X为-NH，R中含有芳基。

优选地，R中含有苯基。

优选地，其结构式如下式所示：

其中，R₁选自：氢、羟基、氨基、氰基、卤素、磺酰基、羰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基中的一种或几种。