[发明专利]一种抗肿瘤纳米基因药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种抗肿瘤纳米基因药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤纳米基因药物包括两亲性阳离子聚合物、酸响应功能分子和小干扰RNA，所述酸响应功能分子与两亲性阳离子聚合物偶联，所述小干扰RNA通过静电吸附附着于两亲性阳离子聚合物表面；本发明提供的抗肿瘤纳米基因药物生物相容性好，毒副作用低，具有酸性pH响应性和电荷翻转特性，生物利用度高，在制备抗肿瘤药物或制备治疗血管正常化药物中具有广阔的应用前景和较高的应用价值。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，涉及一种抗肿瘤纳米基因药物及其制备方法和应用。

背景技术

血管作为实体瘤微环境的重要组成成分。自1971年，哈佛大学的Judah Folkman教授指出实体瘤内部血管的生成对于其生长与发生远端转移的重要性，并提出阻断肿瘤内部血管科使得肿瘤组织严重缺氧以及营养缺失，进而导致肿瘤坏死。大量的科学家开始研究肿瘤血管的生成机制、靶标的筛选以及血管阻断药物的研发。据研究报道，超过40种分子参与到肿瘤血管生成过程，已有10种靶向血管内皮生长因子及其受体的药物被报道。然而这些药物的临床实验结果显示，无论是单独使用又或是联合化疗，效果并不理想，仅能将肿瘤患者的生存期延长一定的时间。综上所述，血管抑制剂并未实现实际意义上的靶向治疗，目前急需针对不同肿瘤模型中血管的结构和功能特征设计相应的血管靶向药物。

利用干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)的特异高效降低目的基因的表达水平，可以干扰目的蛋白的表达以达到治疗目的。但是siRNA易被核酸酶降解，分子量大的特点，限制了其在体内的稳定输运，以及被细胞高效的摄取。大量功能性纳米材料以及病毒载体的出现，使得输运siRNA成为可能，他们能克服生物体内多重屏障。脂质体和聚合物等纳米材料制备简单、成本低且安全性高，通过精确调控纳米材料的理化性质以及与核酸分子的相互作用，可以大幅提高核酸分子内体输运的稳定性、靶向性和被细胞内吞效率，解决了纳米基因药物研发中的许多问题。

纳米药物是新兴的药物剂型，通过设计和调控有机或无机材料的纳米特性，制备结构稳定、功能多样和生物相容性好的纳米载体，可显著延长药物半衰期、提高靶向性、降低用药剂量并实现联合用药。聚乙烯亚胺作为一类枝状或线状的阳离子聚合物，可高效吸附带负电的核酸分子进入细胞，进而通过“质子海绵”效应实现溶酶体逃逸，进入细胞质中发挥作用达到干扰基因的作用。

此外，研究表明，恶性肿瘤组织的pH环境为微酸性，肿瘤部位pH值在6.5-7.2之间。因此，为了减少药物对于正常组织细胞的毒副作用，期望能够得到一种pH响应性纳米基因药物，其在体内运输过程中可以稳定存在，而当到达肿瘤部位时可以实现电荷翻转促进内吞以达到治疗肿瘤目的。

CN106890343A公开了一种具备肿瘤靶向作用的多肽纳米基因载体复合物，其由带正电荷的纳米基因载体、基因药物和具备肿瘤的靶向抗体构成，具有一定的靶向治疗效果，但是此纳米基因载体复合物不具有pH响应性，并且局限于抗体靶向，有一定的局限性；CN104940949A公开了一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，包括两亲性抗肿瘤多肽和酸响应性功能分子，但是此纳米药物不具有靶向性，并且仅仅是以多肽为载体，限制了应用。

因此，如何开发一种新型纳米基因药物，对于肿瘤部位的靶向，尤其是对血管正常化的治疗具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种抗肿瘤纳米基因药物及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种抗肿瘤纳米基因药物，所述抗肿瘤纳米基因药物包括两亲性阳离子聚合物、酸响应功能分子和小干扰RNA，所述酸响应功能分子与两亲性阳离子聚合物偶联，所述小干扰RNA通过静电吸附附着于两亲性阳离子聚合物表面。