[发明专利]末端含硫辛酰基的星型聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子与应用

说明书

本发明公开了一种末端含硫辛酰基的星型聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子与应用。侧链含硫辛酰基的星型聚合物通过酯化反应得到，LA取代度可控具有优异的生物相容性，可用于控制药物释放体系，制备的癌症靶向的还原敏感可逆交联的聚合物纳米粒子纳米药物支持体内稳定长循环，但在癌组织高富集并高效进入细胞，在细胞内快速解交联、释放出药物，高效特异性地杀死癌细胞，有效抑制了癌症的生长而不造成毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种生物相容性聚合物材料及其应用，具体涉及一种末端含硫辛酰基的星型生物相容性聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子以及在靶向纳米药物中的应用，属于医药材料领域。

背景技术

具有良好的生物相容性和生物可降解性的高分子材料已被广泛应用于生物医学领域包括组织工程和药物控制释放领域，基于此的纳米药物展现出了良好的应用前景，但由现有技术制备的聚合物纳米药物存在体内循环不稳定、肿瘤细胞摄取低、细胞内药物浓度低、细胞内释药速度缓慢的问题，导致纳米药物的药效不高，还存在药物泄漏引发的毒副作用；比如BIND-014在临床二期中的结果并没有达到预期，由于该纳米药物在体内的稳定性不足引起的。

癌症是威胁人类健康的主要杀手，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。纳米药物的出现为治疗癌症带来了新的希，但是现有技术中，尚缺乏在体内循环稳定、癌症特异性靶向、细胞内快速响应释放药物、毒副作用小的高效纳米药物，尤其是缺少在体内循环过程能够保持稳定和在细胞内快速释放药物的聚合物纳米载体。基于此，开发一种能够延长药物在体内的循环时间并且能够在肿瘤细胞内快速释药物的纳米载体迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是提供一种末端含硫辛酰基的星型聚合物、由其制备的聚合物纳米粒子、及其作为抗癌药物的载体在制备癌症靶向治疗药物中的应用。

为达到上述目的，本发明具体的技术方案为：一种末端含硫辛酰基的星型聚合物，结构式如下：

其中，x:y为(1～3)∶1。

本发明公开的末端含硫辛酰基的星型聚合物可以称为sP-LA；所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的分子量为10000～75000。

上述末端含硫辛酰基的星型聚合物的制备包括以下步骤：

（1）氮气环境下，冰水浴条件下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；得到硫辛酸酐溶液；

（2）真空环境下，以多羟基葡萄糖作为引发剂，在辛酸亚锡的催化作用下，丙交酯和乙交酯于160℃下反应8小时；得到星型聚合物；

（3）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天；得到末端含硫辛酰基的星型聚合物。

具体的，所述制备方法可如下：

（1）在氮气环境下，硫辛酸溶在有机溶剂中，配制硫辛酸溶液；将N,N-二环己基碳二亚胺于有机溶剂中，配制N,N-二环己基碳二亚胺溶液；然后冰水浴下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；反应结束后，过滤反应液，得到硫辛酸酐溶液；

（2）在N₂环境下，将多羟基葡萄糖、丙交酯和乙交酯加入到密闭反应瓶中，随后将催化剂辛酸亚锡加反应瓶中并且将所有物料混合均匀；随后将反应瓶抽真空-置换N₂ 三次，最后将反应瓶抽真空30分钟，密封反应瓶；聚合反应在真空箱中160℃条件下反应8小时；反应结束后，产物溶解在二氯甲烷中，随后在冰甲醇中沉淀，抽滤并且真空干燥得到星型聚合物；