[发明专利]用于在人体皮肤上对活性物质进行计算机模拟测试的方法和系统

说明书

描述了用于在人体皮肤上对活性物质进行计算机模拟测试的方法和系统。本发明公开了皮肤上部保护层角质层的微观水平模型和宏观水平模型。本发明使用分子动力学模拟和计算流体动力学方法通过所建立的皮肤模型提供了用于计算不同活性物质例如药物、颗粒和化妆品的扩散和释放曲线的多尺度建模框架。该系统包括皮肤上层角质层的分子模型和渗透分子。该系统还包括角质层的宏观输送模型。输送模型用于产生活性分子的释放曲线。

优先权要求

本专利申请要求于2017年3月3日在印度提交的印度说明书(标题：用于对人体皮肤上的活性物质进行硅上(in silico，计算机模拟)测试的方法和系统)No.201721007631的优先权。

技术领域

本文的实施方式大体上涉及人体皮肤建模和模拟领域，更具体地涉及用于使用分子动力学模拟和计算流体动力学通过所开发的皮肤模型来测试活性分子的方法和系统。

背景技术

皮肤是我们身体最大的器官，它可以保护我们免受外来病原体的侵袭，并针对许多有害分子的渗透提供屏障，并维持组织的水合作用水平。皮肤外层(也被称为角质层(SC))主要负责这些阻隔性能。

通过皮肤递送药物由于皮肤的高表面积而提供了便利的给药途径，并且通常可以自己给药。因此准确预测化学品的真皮吸收与透皮给药以及化妆品的局部应用都有关。控制皮肤中组分输送的主要物理性质是扩散系数。角质层即皮肤第一层提供更高的渗透阻力。有必要对通过角质层的渗透进行研究。角质层由分别以砖-砂浆形式排列的角质细胞(死亡蛋白质)和脂质基质组成。为了预测输送机制，对角质层中分子的扩散系数进行测定是非常重要的。为了设计新的分子/药物/化妆品，有必要对分子通过皮肤的输送机制进行研究。从用于药物递送的角度，所开发的分子需要通过皮肤层，而在化妆品或皮肤护理应用的情况下，不希望渗透进入皮肤内部。

目前的药物和化妆品行业标准是在皮肤上进行详细的体外试验和体内试验以测试任何新分子。这显然会产生巨大的费用，从而导致极少数成功的候选者最终被管理机构(FDA)批准。2-D体外细胞培养研究不能准确反映出3-D体内皮肤环境中存在的多个细胞之间发生的复杂相互作用。由于解剖结构的差异，啮齿动物和其它小动物的体内研究并不能很好地解释人类的情况。虽然存在一些可商购的人体皮肤等效物，如(巴黎欧莱雅)和EpiDerm TM(马特泰克，马萨诸塞州)，但这些都需要高度专业化技术并且非常昂贵。欧盟(EU)法规(76/768/EEC，2003年2月)禁止使用动物或动物源性物质来开发和测试化妆品成分和药物成分。事实上，到2008年，仅有20种已被FDA批准的透皮药物制剂实现了与其开发相关的挑战。

考虑到开发和测试新的药物/化妆品制剂所涉及的时间和成本，有必要用计算机模拟测试代替一些复杂的体内/体外测试。计算机模拟提供了用于产生在分子水平和宏观水平重要的物理见解的方法，并具有重现分子性质、大分子性质和输送性质的能力。研究人员已专注于析因实验设计，以根据其渗透性筛选药物/化妆品。大多数模拟工作迄今只涉及纯的神经酰胺双分子层，这与真正的皮肤组成差距很大。早期的模拟工作主要集中处于液晶相的磷脂细胞膜上，磷脂细胞膜能够使得MD模拟中的采样更容易。作为CFD模拟的关键参数的扩散率通常在拟合模型中使用。这些模型主要通过将皮肤看作均匀的膜而得到。

现行方法是先进行渗透实验，然后将渗透数据拟合到已知的均相模型中。拟合的扩散系数是近似值，因为它没有考虑角质层脂质的异质性。皮肤角质层的脂质应该接近真实的组成以准确计算扩散系数。所计算的扩散系数可以进一步用于使用计算流体动力学技术预测通过角质层的真皮吸收/累积释放。

发明内容

以下提供本公开的一些实施方式的简化概述从而提供对实施方式的基本理解。该概述不是实施方式的广泛概述。并非意在确定实施方式的关键/关键要素或描述实施方式的范围。其目的仅是以简化的形式呈现一些实施方式作为下面呈现的更详细的说明书的序言。