[发明专利]一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用

说明书

本发明公开了式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠的降解杂质及其制备方法，解决了现有技术中尚未有帕瑞昔布钠降解杂质研究的问题。本发明还公开了该降解杂质的应用，以及该降解杂质的高效液相色谱检测法。本发明为帕瑞昔布钠的质量研究、标准研究、稳定性研究、药品不良反应的机制研究提供了基础；同时，为帕瑞昔布钠的生产、包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用。

背景技术

特耐是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂伐地昔布(valdecoxib)的水溶性前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。特耐的有效成分是帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)，N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。

文献报道的帕瑞昔布钠合成路线较多，各工艺路线的区别主要体现在中间体3,4-二苯基-5-甲基异恶唑的制备工艺有差别。综合反应条件、工业化程度等因素分析认为帕瑞昔布钠的工业化合成工艺是以3,4-二苯基-5-甲基异恶唑为原料，经氯磺化、氨解、丙酰化、成盐等步骤实现帕瑞昔布钠的制备，其合成路线如下：

综合文献研究内容和合成工艺分析认为，帕瑞昔布钠的制备工艺中涉及强碱步骤，而且，帕瑞昔布钠结构本身属于碱性化合物，碱性条件可能导致其结构中的丙酰胺等活性基团在储存、运输或使用过程中发生降解，例如，帕瑞昔布钠的水解降解。

目前，针对帕瑞昔布钠降解杂质的研究资料较少，仅在文献CurrentPharmaceutical Analysis,2017,13,271-278中介绍了帕瑞昔布钠的氧化杂质和水解杂质。因此，我们在帕瑞昔布钠工艺研究过程中，对工艺中可能产生的工艺杂质进行研究的同时，对其降解杂质进行了考察，旨在为帕瑞昔布钠的质量研究和进一步制定合理的质量标准提供指导，为帕瑞昔布钠成品的储存、运输、使用等各个环节的条件提供依据，保证药品的质量、稳定性以及患者的用药安全。

发明内容

本发明的目的之一在于：针对帕瑞昔布钠的结构特点，以及其在生产、包装储存、运输过程中引入的降解杂质可能引起药品的质量、稳定性和用药风险的问题，提供一种帕瑞昔布钠的降解杂质，为帕瑞昔布钠的后续制剂工艺改进、质量研究、稳定性研究、以及包装储存和运输条件的选择等提供基础。

本发明的目的之二在于：提供该降解杂质的制备方法。

本发明的目的之三在于：提供该降解杂质的应用。

本发明的目的之四在于：提供包含该降解杂质的参比制剂。

本发明的目的之五在于：提供该降解杂质的高效液相色谱检测法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明所述的一种帕瑞昔布钠降解杂质，具有如式Ⅰ所示的结构：

优选地，为式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物。

本发明所述的降解杂质的制备方法，包括在碱作用下，式Ⅱ化合物在溶剂中发生关环反应制备式Ⅰ化合物：

进一步地，所述碱选自正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、叔丁基锂、己基锂、环己基锂、苯基锂中的任意一种或其组合，和氨基锂衍生物；其中，氨基锂衍生物选自二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂中的一种或几种，优选二异丙基氨基锂。

本发明所述的降解杂质的制备方法包括式Ⅲ化合物在催化剂1条件下与联硼酸频那醇酯反应，随后在催化剂2条件下与式Ⅳ化合物发生偶联反应制备式Ⅰ化合物：