[发明专利]控制释放肽制剂

说明书

本申请涉及控制释放肽制剂。本发明涉及形成以下物质之低黏度混合物的组合物：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；其中预制剂在与过量水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。本发明还涉及包括施用这种组合物的治疗方法，并且还涉及含有所述制剂的预填充施用装置和药盒。

本申请是申请日为2012年5月25日、申请号为“201280025151.1”、发明名称为“控制释放肽制剂”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/EP2012/059917的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于原位形成用于肽活性剂之控制释放的组合物的制剂前体(预制剂)，，以及使用所述制剂的治疗方法。特别地，本发明涉及用于肠胃外施用的两亲性组分和至少一种肽活性剂的高载量预制剂，所述预制剂在暴露于水性流体(例如体液)后发生相变，从而形成控制释放组合物。

背景技术

许多生物活性剂(包括药物、营养物、维生素等)具有“功能窗(functionalwindow)”。也就是说具有一个浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体的合适部位中浓度(例如局部或如血清浓度所显示的)降至某一水平以下时，所述物质不再产生有益作用。类似地，一般而言具有上限浓度水平，在该水平以上提高浓度不再产生进一步的益处。在一些情况下，使浓度提高至特定水平之上将导致不期望的或甚至危险的作用。

一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性地施用，从而在相当长的时间段(例如6小时至数天)内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内将需要定期(或甚至连续)地施用少量的剂量。当期望或必需非口服途径施用(例如肠胃外施用)时这可能是特别困难的，因为自施用可能很困难，因此造成不便和/或顺从性差。在这样的情况下，通过单次施用以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。

使用肽(包括蛋白质)治疗对象的多种疾病状态以及预防和改善对象的一般健康状况和福利具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差(这是由于肽和蛋白质在生物流体中迅速降解而引起的)，所施用的肽剂的性能通常受到限制。这使得所必须施用的剂量提高并且在许多情形下限制了有效施用途径。肽和蛋白质穿过生物膜的渗透性常常有限，这进一步加大了这些影响。

向哺乳动物机体施用的肽和蛋白质(例如口服、肌内等)被遍及全身的多种蛋白水解酶和体系所降解。公知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和肠道(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如氨肽酶、羧肽酶等)的活性部位遍及全身。口服施用后，胃肠降解降低了可能通过肠表面衬层吸收的肽或蛋白质的量，从而降低了其生物利用度。相似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也受到酶促降解(例如通过血浆蛋白酶等)。

一些经历治疗的患者通常将需要待长期维持和/或不间断治疗数月或数年的治疗剂量。因此，能负载并长期控制释放更大剂量的贮库(depot)系统与常规递送系统相比将提供相当大的优势。

可通过例如由生物可降解聚合物微球组成的Alkermes 递送系统的系统递送肽。这样的聚合物微球制剂通常必须通过相当大的针(通常为20号(gauge)或更大)来施用。通常为聚合物悬浮液的所用聚合物给药系统的本身性质决定了这是必需的。