[发明专利]白蛋白结合型吉西他滨前药及其合成和应用

说明书

本发明涉及一种白蛋白结合型马来酰亚胺功能化的吉西他滨前药及其在抗肿瘤药物传递中的应用。所述的马来酰亚胺功能化的吉西他滨前药是由吉西他滨与马来酰亚胺基通过酰胺键、碳酸酯键或氨基甲酸酯键桥连组成的化合物，其中马来酰亚胺基团作为白蛋白34位半胱氨酸游离巯基结合靶头。该前药化合物能够在血液中与白蛋白快速特异性结合，形成白蛋白前药复合物，降低药物代谢速度，显著延长药物半衰期，实现长循环作用。另外，在EPR效应和白蛋白受体介导下，实现肿瘤靶向，提高抗肿瘤效应。该吉西他滨前体药物用于静脉注射，有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂前药设计领域，涉及白蛋白结合型吉西他滨前药及其合成和应用，具体涉及一种通过静脉注射给药后与血清白蛋白快速及特异性结合、显著延长吉西他滨体内半衰期、提高抗肿瘤活性的吉西他滨前药的制备，及其作为前药在药物传递中的应用。

背景技术

吉西他滨作为一种抗代谢物而被广泛应用于多种实体瘤的临床治疗。但是吉西他滨在血液中会被胞嘧啶脱氨酶快速代谢降解成无生物活性的代谢物，其血浆半衰期仅为10-20分钟。白蛋白是人血中含量最高的蛋白质，白蛋白被广泛用于内源性药物载体以降低药物的代谢速率。另外有文献证明，恶性肿瘤能够聚集大量白蛋白以满足肿瘤生长的营养供应。白蛋白的靶向和聚集肿瘤组织的能力主要由于EPR效应和白蛋白受体转运作用。白蛋白表面存在多种可供结构修饰的氨基酸分子如半胱氨酸和赖氨酸。其中白蛋白34位半胱氨酸具有很好的反应活性，而且分析结果表明约70％的血清白蛋白含有具有游离巯基的34位半胱氨酸位点。因此，血清白蛋白的34位半胱氨酸游离巯基是一个潜在的药物结构修饰位点。通过将吉西他滨分子通过化学修饰连接马来酰亚胺基基团，合成可与体内内源性白蛋白快速结合的吉西他滨前药。通过与体内白蛋白形成复合物，吉西他滨的体内降解过程减慢，并且随着循环过程的持续，越来越多的复合物向肿瘤组织聚集，实现靶向功能，降低体内毒副作用，提高抗肿瘤活性。现有技术中没有该吉西他滨前药并将其设计应用于药物传递系统。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有体内与白蛋白快速结合，显著延长药物半衰期和提高抗肿瘤活性的吉西他滨系列前药。

本发明的第二个目的在于提供上述吉西他滨前药的合成方法。

本发明的第三个目的是提供上述吉西他滨前药在药物制剂中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐或异构体，结构如通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示。

其中，X为C₆-C₁₀芳基，(CH₂)n、O(CH₂)n、S_m(CH₂)n、N_m(CH₂)n、O(CH₂)n S_m、O(CH₂)nN_m；

n＝1-20，优选为n＝1-10，更优选为n＝2-6；

m＝1-4，优选为m＝1-2；

进一步地，本发明吉西他滨前药优选如下结构：

本发明所述式Ⅰ的吉西他滨前药采用如下步骤制备：

(1)用TBS(叔丁基二甲基硅烷)基团保护吉西他滨糖环的两个羟基得到化合物6，6与不同的酸反应得到Ⅲa系列化合物，最后用TBAF(四丁基氟化铵)脱掉两个羟基的TBS保护基得到Ⅰa系列化合物；