[发明专利]一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法，所述制备方法，包括以下步骤：制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）的引发剂（CD‑Br），制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO，制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体，制备星形聚合前药CD‑PCPT，再制备两亲性星形喜树碱聚合物前药β‑CD‑PCPT‑POEGMA。本发明所得两亲性星形喜树碱聚合物前药可自组装成药物纳米胶束，并可选择性地释放出药物。具有高胶束稳定性、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放等优点。有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。

技术领域

本发明涉及药物化学的合成领域，具体是一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法。

背景技术

喜树碱（Camptothecin, CPT）作为一类丛喜树中提取出的植物类抗癌药物，其CAS号：7689-03-4，化学结构式：C₂₀H₁₆N₂O₄，相对分子量：348.43，对肠癌，胃癌以及肝癌等有着很好的医疗疗效。该药物的作用机制是通过活性喜树碱，DNA和拓扑异构酶Ⅰ形成一类稳定的三元可解离的复合物，造成DNA的损失，从而导致细胞死亡。

抗癌药物分子包括喜树碱普遍存在水溶性差以及分子尺寸小等问题，在药物递送过程中，存在药物上载量低、血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。为了实现后期医疗转换中的应用，研究人员目前主要结合纳米技术来提高抗癌药物的水中或生理环境中的溶解度，保护其生物药物活性，这对推动癌症治疗的发展具有重要的科学意义。

在众多基于纳米技术的药物递送系统中，聚合物前药递送系统拥有可设计的结构与功能、卓越的生物兼容性等特点，可有效解决癌症化学治疗过程中药物毒副作用强和治疗效率低等问题，近些年来一直都是国内外研究的热点。在现有一些研究报道中，通过酯键、酰胺键、双硫键等化学键合药物的形式将小分子药物修饰到聚合物上，从而拥有可设计的结构与功能、高的药物上载量、高效的细胞渗透能力、可控释放以及卓越的生物兼容性等特点的药物递送系统，在癌症的诊断与治疗过程中拥有独特的优势。例如：CN105348506A公开了一类单甲醚聚乙二醇-聚乳酸与喜树碱类药物的缀合物，喜树碱和聚合物之间采用酯键连接，并利用酯键的水解释放出药物喜树碱，不具备癌症微环境中选择性释放的能力。最近CN103524519A公开了一类线行的喜树碱聚合物前药，实现了喜树碱药物的肿瘤微环境响应的选择性释放，但受制于临界胶束浓度（CMC），该线形聚合物前药自组装得到的纳米胶束对环境（例如：有机溶剂，聚合物浓度，温度和pH值等）有较强的敏感性，容易导致药物的提前释放，对正常细胞和组织造成不必要的伤害。

因此，设计、构建集具备高药物上载量和高胶束稳定性等功能于单一系统的喜树碱聚合物前药递送系统具有很强的必要性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高胶束稳定性、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放的两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）的引发剂（CD-Br）：将环糊精（简称CD）和2-溴代异丁酰溴溶解在N-甲基吡咯烷酮中反应48h，纯化的产物记为CD-Br；

（2）制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO：将BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的混合物置入四氢呋喃中，搅拌过夜，柱层析提纯获得所需产物，标记为MABHD/MAHDO；其中，BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为1:0.3-5:1-3；