[发明专利]一种具有协同增效作用的抗癌组合物

说明书

本发明涉及一种具有协同增效作用的抗癌组合物，具体为包括有效量的至少一种VEGF/VEGFR抑制剂和2位(含N‑芳基哌嗪结构)取代喹唑啉类衍生物的组合物。本发明的组合物能够明显抑制肿瘤细胞的生长，减少抗癌药的使用，降低治疗风险和成本，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种具有协同增效作用的抗癌组合物、其制备方法及用途。

背景技术

癌症(Cancer)，又称为恶性肿瘤，由细胞的不正常增生引起。这些异常增生的细胞会侵入到身体的其他部分。目前治疗癌症的传统方法包括手术、放疗、化疗免疫疗法、基因治疗等。由于影响肿瘤发生发展的原因十分复杂，并且治疗过程中易产生耐药性及肿瘤的复发，使得肿瘤治疗的难度更大。

在整个肿瘤组织中只有一小部分肿瘤细胞具有致瘤性，即肿瘤干细胞(Cancerstem cell，CSC)，CSC的产生与癌细胞的自我更新能力，对传统化疗耐药及肿瘤复发转移等息息相关。舒尼替尼(SN)是多靶点的小分子TKI，作用靶点包括血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGFR)、血小板内皮源性生长因子(Plateletderived growth factor receptor，PDGFR)等，但SN治疗乳腺癌取得较差的临床效果，SN会诱导瘤内缺氧引发CSC数量的增加。

多巴胺(Dopamine，DA)儿茶酚胺和苯乙胺家族中的重要化合物，近年来有研究表明，DA可以通过激动多巴胺D1受体(D1Dopamine receptor，D1DR)降低肿瘤干细胞的比例从而增加SN治疗肿瘤的药效。2位(含N-芳基哌嗪结构)取代喹唑啉类衍生物C2和C17与D1DR有较强的亲和性，但并未见到此类化合物对肿瘤的作用的相关报道。

发明内容

本发明人在研究肿瘤治疗过程中发现2位(含N-芳基哌嗪结构)取代喹唑啉类衍生物与D1DR有较强的亲和性，其与SN联用可以显著增强SN抑制肿瘤的效果。

本发明人在研究初期，开展了化合物与SN联用对两种胰腺癌细胞体外增殖的抑制作用，结果显示两药联用后协同指数小于1，提示两药具有协同增效的作用(见实施例1)。并且两药联用可以显著降低肿瘤细胞的集落形成能力(参见实施例4)。在体内实验中，人源胰腺癌异种移植瘤模型中化合物与SN联用均能显著增强SN的抗肿瘤作用，且无明显的药物毒性。

因此，本发明的一个目的是提供一种具有协同增效作用的抗癌组合物，包括有效量的至少一种抗癌药物和一种有效量的非抗癌药物，所述抗癌药物为VEGF/VEGFR抑制剂；所述非抗癌药物为2位(含N-芳基哌嗪结构)取代喹唑啉类衍生物；所述的2位(含N-芳基哌嗪结构)取代喹唑啉类衍生物可使以血管内皮生长因子VEGF或其受体为靶点的抗癌药物的治疗效果产生协同增效作用。

根据本发明的一个方面，所述的VEGF/VEGFR抑制剂，优选为小分子的VEGFR抑制剂和VEGF的单克隆抗体，其中，小分子的VEGFR抑制剂优选为索拉非尼(Sorafenib，Bayer/Onyx，2005)、舒尼替尼(Sunitinib，pFizer，2006)、帕唑帕尼(Pazopanib，GSK，2009)、阿西替尼(Axitinib，pFizer，2012)及其在药学上可接受的盐中的一种或几种，最优选为舒尼替尼(Sunitinib，SN)及其在药学上可接受的盐。VEGF的单克隆抗体优选为贝伐单抗(Bevacizumab，Genentech,2004)、兰尼单抗(Ranibizumab，Genentech，2006)。