[发明专利]吲嗪类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明提供了一类式I所示的吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法及用途。所述的吲嗪类化合物对于野生型和/或突变型的EZH2或EZH1有抑制作用，有望成为新型抗肿瘤或治疗自身免疫性疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一类吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐、制备方法。本发明的吲嗪类化合物可用于制备治疗与果蝇zeste基因增强子同源物1/2(EZH1/2)相关的疾病如恶性肿瘤等的药物。

背景技术

表观遗传是指基因的核苷酸序列不发生改变，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种现象在调节包括细胞增殖，分化，存活以及凋亡等过程中扮演着重要角色。表观遗传调控的一个重要机制是组蛋白共价修饰。在真核细胞中，DNA包绕在组蛋白周围形成染色质的基本结构核小体。每一个核小体中各有两分子的H2A，H2B，H3和H4形成组蛋白八聚体。每个组蛋白的N端氨基酸末端会发生多种共价修饰，例如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等，从而控制基因的表达。催化组蛋白甲基化的酶被称为组蛋白甲基转移酶(HMTs)。

多梳抑制复合物2，即PRC2(polycomb repressive complex2)，是一种多蛋白复合体，具有催化组蛋白H3的27位赖氨酸(H3K27)甲基化的功能，从而造成相关基因的沉默。PRC2的催化亚基为EZH1或EZH2，单独存在的EZH1或EZH2没有催化功能，必须与EED(embryonic ectoderm development)和SUZ12(suppressor of zeste 12homolog)结合之后才能发挥转甲基作用。EZH2在多种肿瘤(例如乳腺癌，结直肠癌，子宫内膜瘤，胃癌，肝癌，肾癌，肺癌，黑色素瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和膀胱癌等)细胞中高度表达，与肿瘤细胞的增殖，入侵，耐药和迁移等过程密切相关。

近年来，发现8-24％的非霍奇金淋巴瘤中EZH2发生了突变，如Y641F，Y641N，Y641S，Y641H，A677G和A687V等。与野生型的EZH2相比，这些突变体对组蛋白H3的27位赖氨酸的二甲基化和三甲基化催化功能增强。EZH2过度表达或者发生突变，均会引起H3的27位赖氨酸三甲基化产物(H3K27me3)水平的升高，高水平的H3K27me3对肿瘤细胞的增殖和存活起着重要作用。异常的EZH2活性导致肿瘤的发生发展，EZH2调控的多个目标基因是抑瘤基因，抑瘤基因的沉默可能是其中一个重要机制。通过siRNA或者shRNA下调EZH2或者用SAH水解酶抑制剂3-deazaneplanocin A(3-DZNep)间接抑制EZH2可以明显降低肿瘤细胞的体外增殖和入侵以及体内肿瘤的生长。

EZH2在T细胞分化过程中也起到重要作用。EZH2降低Th1/Th2细胞因子的表达，如IFN-γ，IL-4，IL-5等，抑制Th1/Th2依赖的T细胞迁移，活化调节性T细胞。在肿瘤微环境中，通过EZH2抑制Th1细胞中趋化因子如CXCL9和CXCL10的分泌，是肿瘤免疫逃逸的一个重要机制。

综上所述，目前本领域尚迫切需要研发出能够抑制野生型和/或突变型的EZH1/2的有效药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供一种制备吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐的方法。

本发明的另一目的是提供一种包含所述的吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的另一目的是提供所述吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述吲嗪类化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗肿瘤、预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。

本发明第一方面，提供一种式I所示的吲嗪类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，