[发明专利]一种戊柔比星合成方法

说明书

本发明公开了一种戊柔比星合成方法，盐酸柔红霉素在原甲酸三乙酯对其羰基进行保护下，进行溴代反应，反应液经过浓缩处理，直接进入脱保护反应，脱保护反应结束后，即以盐析的方式将溴化物中间体结晶出来，结晶出来的溴化物中间体先与正戊酸钾反应，再与三氟醋酸酐反应成酰胺制得戊柔比星。本发明反应条件温和，反应时间较短，易于操作控制，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种戊柔比星合成方法。

背景技术

戊柔比星（Valrubicin）最初是由美国Anthra Pharmaceuticals公司研制，并于2009年在美国首次上市，它主要治疗原位性膀胱癌。其化学名称为(2S-顺式)-2-[1,2,3,4,6,11-六氢-2,5,12-三羟基-7-甲氧基_6,11-二氧代-4-[[2,3, 6-三脱氧基-3-[(三氟乙酰)氨基]-α-L-来苏吡喃基]-氧]-2-并四苯基]-2-氧代乙基戊酸酯，分子式：C34H36F3NO13，分子量：723.65，结构式如下：

戊柔比星是蒽环类药物，主要作用是干扰正常DNA的分裂重组。可能影响细胞的各种生物学功能，主要是干扰核酸代谢。本品易渗入细胞内部，抑制核苷形成核酸，从而引起大量染色体损伤，并使细胞周期停止于G2期。临床上通过膀胱内滴注给药，用于治疗膀胱癌，效果明显而且耐受性好。

文献J.Med.Chem.1985.28,1223-1228报道，戊柔比星的合成方法也是以盐酸柔红霉素为起始原料，通过两种工艺路线合成产品。反应原理如下：

本申请人对上述两条工艺路线反复试验过多次。其中，盐酸柔红霉素通过三氟乙酰化---碘化---正戊酸钠缩合---目标产物，这条路线的难点在于碘化反应这步。由于碘化物比溴化物更容易发生水解，所以，整个反应过程都需要确保在无水条件下进行，在实验室可以达到这个条件，但在工业生产上是很难做到的。再者，滴加I₂的过程中温度较难控制，稍微偏高，就会有较多副产物生成，而且这些副产物很难去除。另外，反应结束将氧化钙滤除后，调节pH值时较难控制，pH稍高，则会导致分离困难，降低收率，甚至导致实验失败，得不到目标产物。分析原因，可能是由于氧化钙的碱性比较强，中间体Ⅲ在强碱性条件下不稳定，导致了断糖反应的发生，从而降低了目标产物的收率和纯度。另一条工艺路线为盐酸柔红霉素通过溴化---三氟乙酰化---正戊酸钠缩合---目标产物。这条工艺路线是在没有进行羰基保护的情况下即进行溴化，很容易产生多溴代反应，而生成多种溴化副产物。另一方面，-Br比较活泼，在下一步的三氟乙酰化反应过程中，很容易被-COCF₃取代，导致α位甲基氢三氟乙酰化而不能与正戊酸钠进行缩合反应，从而得不到目标产物。该文献戊柔比星的合成方法均不能得到或者得到很少的目标产物，无法实现工业化生产。

中国专利公开号CN103694291A公开了一种戊柔比星的合成方法，以盐酸柔红霉素为起始原料，选择性保护羰基并进行溴化，去羰基保护后先与正戊酸钠进行缩合反应，再与三氟乙酸酐反应制得酰胺而得到戊柔比星产品，反应原理如下：

该方法中，保护溴化反应和脱保护反应结束后，均是以环氧丙烷淬灭，然后直接加异丙醚结晶。我们按此做了多次实验，所得产物黏度较大，很难过滤，最后得到粘稠的块状固体，干燥后颜色变深。此方法不易操作，不适合大生产。而且，异丙醚是属于半受控原料，对其在最终产品中的残留要求较为严格，很难达到限度要求。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供一种戊柔比星的合成方法，无需将带保护基团的溴化物中间体结晶出来，而是经过浓缩处理，直接进入脱保护反应；脱保护反应结束后，即以盐析的方式将溴化物中间体结晶出来。这种方法得到的溴化物中间体收率纯度较高、易于操作，适合大生产。

本发明是通过如下技术方案实现的：