[发明专利]抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法在审
| 申请号： | 201810185280.6 | 申请日： | 2018-03-07 |
| 公开（公告）号： | CN108409626A | 公开（公告）日： | 2018-08-17 |
| 发明（设计）人： | 程春晓 | 申请（专利权）人： | 程春晓 |
| 主分类号： | C07D209/08 | 分类号： | C07D209/08 |
| 代理公司： | 厦门南强之路专利事务所(普通合伙) 35200 | 代理人： | 马应森 |
| 地址： | 361000 福建省*** | 国省代码： | 福建;35 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 溶剂 关键中间体 卵巢癌 制备 催化剂 甲醇 二甲基甲酰胺二甲基缩醛 硝酸钾 醋酸 对甲苯磺酸 医药中间体 安全环保 反应收率 废水废气 甲酸甲酯 硝化反应 醋酸酐 环己烷 雷尼镍 三乙胺 混酸 硝硫 吲唑 排放 | ||
1.抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)化合物1以甲醇和环己烷为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，反应后得化合物2，化合物1和2的通式分别为：
2)以醋酸和醋酸酐为溶剂，将化合物2与硝酸钾反应，得化合物3，化合物3的通式为：
3)化合物3以N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应，得化合物4，反合物4的通式为：
4)化合物4以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，反应，得化合物5，即抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体：6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯，化合物5的通式为：
2.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述反应的条件是在回流状态下40～70℃下反应4～10h，过滤不溶物，脱溶。
3.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述反应的条件为-10～20℃下反应2～10h。
4.如权利要求3所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述反应的条件为0～20℃下反应2～6h；
5.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述硝酸钾采用粉末状硝酸钾。
6.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述化合物2与硝酸钾的摩尔比为1︰(1.0～1.5)。
7.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述反应的条件在60～120℃下反应4～12h，加水稀释，二氯甲烷萃取，浓缩。
8.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述化合物3与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1︰(1.2～2.5)。
9.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述反应的条件为氢气下0～40℃，常压至20个大气压下反应4～24h；反应的条件可优选为通入氢气，在25～50℃，常压至10个大气压下反应4～24h，过滤，加水，再过滤得到粗品，甲醇/水重结晶得到黄色固体，即抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体：6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
10.如权利要求1所述抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于其反应路线为：
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