[发明专利]一种基于喜树碱类的异二聚体多功能前药及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种基于喜树碱的异二聚体多功能前药，它同时载有喜树碱和2‑(1‑己氧基乙基)‑2‑去乙稀基‑焦脱缓叶绿酸‑a(HPPH)，是喜树碱类与HPPH通过连接基团形成的喜树碱‑HPPH前药，其结构式如式(I)所示；其中，R为连接基团，为‑SS‑、‑CH₂CH₂‑或者‑S(CH₃)C(CH₃)S‑中的一种；R₁是喜树碱类基团。本发明的前药可以很容易地被两亲性高分子包裹形成纳米颗粒，形成的纳米颗粒载药效率高、载药量大，在谷胱甘肽存在条件下，可以快速释放出未经修饰的喜树碱和HPPH；同时纳米颗粒可以有效地被肿瘤细胞摄取并杀死肿瘤细胞。本发明还提供所述前药的制备方法、制剂及其在制备癌症治疗药物中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术、纳米医药及药物控制释放技术领域，具体地说是一种还原降解释药的基于喜树碱类的异二聚体多功能前药、及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是全球第二大死亡原因。根据世界卫生组织统计，2015年癌症造成880万人死亡。全球接近六分之一的人死亡是由于癌症，其中约70％的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。目前，化疗是癌症的主要治疗方法之一。然而，大多数化疗药物，比如喜树碱(camptothecin),紫杉醇(paclitaxel)等，在水中溶解度有限，而且有着不良副作用。因此，对化疗药物的改性以及设计有效的药物投递系统一直是药物控制释放领域的研究焦点。纳米药物已被广泛研究用于癌症治疗。纳米颗粒的使用不仅可以改善这些药物的水分散性，而且还可以增强它们的药代动力学和生物体内分布，改善治疗效果和减少副作用。

聚合物胶束(polymeric micelles)纳米粒子是纳米药物治疗癌症领域中最重要的药物载体之一。大多聚合物胶束包括两部分，一是用于药物负载的疏水核心，二是用于改善胶体稳定性的聚乙二醇(PEG)。目前，数种胶束制剂，例如Genexol-PM，NK012和NK105已进入临床试验阶段，但在美国尚未获得批准。这些胶束制剂面临的部分挑战是低载药量，过早药物释放，体内药物代谢快和积累少等。为了解决这些局限性，除了开发新型药物载体，还可以对小分子药物进行修饰。与药物载体优化相比，小分子药物的改性相对简单，可以促进药物开发过程。

喜树碱(camptothecin，CPT)最早是从喜树中提取出来的生物碱，它是DNA拓扑异构酶I(TOPO I)抑制剂，在临床前研究中具有显著的抗肿瘤活性。但由于低溶解度和严重不良副作用，在临床试验中失败。目前，喜树碱类似物伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗结肠癌。伊立替康在水中能够水解出7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，后者具有比伊立替康本身高1000倍的抗肿瘤活性。但伊立替康在人体内仅能够水解少量的7-乙基-10-羟基喜树碱，故其对癌细胞的杀伤力也明显受损。HPPH是一种光敏剂，全称为2-(1-己氧基乙基)-2-去乙稀基-焦脱缓叶绿酸-a(2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinyl pyropheophorbide-a)。HPPH在激光照射后，会消耗分子氧以产生单线态氧以杀死癌细胞。CPT作为一种拓扑异构酶I抑制剂，可稳定拓扑异构酶I-DNA复合物，引起DNA损伤，从而杀死癌细胞。此外，CPT是一种缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)抑制剂，能够降低癌症细胞在低氧环境的存活能力。因此，CPT有望增强HPPH诱导的细胞毒效应。此外，HPPH本身可以作为荧光染料和Cu-64标记的螯合剂，可以通过荧光和定量PET成像监测药物。因此，我们在此发明了一种同时载有喜树碱类和HPPH的化合物，作为谷胱甘肽(GSH)敏感性异二聚体多功能前药，其不仅具有特别高的负载效率和高负载能力，也可以在体内直接PET药物成像，而且还能够实现协同癌症治疗。值得注意的是，PET药物成像的特性使得能够准确监测异二聚体多功能前药并确定其体内的药代动力学和生物分布。此外，当所述异二聚体通过二硫键连接时，二硫键容易被癌细胞中高浓度的GSH裂解，然后通过级联反应从异二聚体多功能前药中释放CPT和HPPH。

目前，国内外尚无这种异二聚体多功能前药被报道。