[发明专利]青蒿素二聚物的制备方法

说明书

本发明涉及青蒿素二聚物制备方法：化合物(I)与化合物(II)在偶联试剂的作用下于溶剂中发生偶联反应得到化合物(III)。其中，P为H或N的保护基，R为羟基、酯基、磺酸酯基或卤素。本发明的制备方法具有原料易得，立体选择性好，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及青蒿素二聚物SM1044的制备方法，SM1044可用于疟疾、病毒、肿瘤等疾病的治疗。

背景技术

青蒿素二聚物SM1044除了具有抗疟活性外，还可用于病毒、肿瘤等疾病的治疗。

专利CN102153564公开了其制备方法(制备方法一)。该方法以二氢青蒿素为原料，在三氟化硼乙醚催化条件下与乙二醇反应，经过柱层析分离得到化合物中间体V。中间体V与对甲苯磺酰氯反应得到化合物VI，进一步的与氨水反应直接得到化合物SM1044。但是由于此化合物反应主要得到VII，而化合物SM1044只是合成化合物VII时的副产物。专利CN102153564也公开了制备方法(制备方法二)，该方法以VI为原料，通过制备化合物VII后，再与化合物VI反应制备SM1044。上述两种方法路线较长，且收率低，使用操作繁琐的柱层析进行纯化，不利于工业生产。

因此，寻找原材料价廉易得，操作安全简单，产品纯度高，低成本的适于工业化生产的制备青蒿素二聚物的新方法，对加快相关新药的研究进程，降低相关新药的生产成本具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供青蒿素二聚物制备的新方法。本发明提供了一种制备青蒿素二聚物的新方法，所述方法为：

其中，P为H或N的保护基；R为羟基、酯基、磺酸酯基或卤素；

化合物(I)与化合物(II)于溶剂中在偶联试剂的作用下发生偶联反应得到化合物(III)；

其中，所述N的保护基为氨基甲酸甲酯基、氨基甲酸乙酯基、取代的氨基甲酸乙酯基、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯基、氨基甲酸2-氯乙酯基、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤乙酯基、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯基、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯基、氨基甲酸叔丁酯基(Boc)、氨基甲酸乙烯基酯基、氨基甲酸烯丙基酯基、氨基甲酸苄酯基(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯基、氨基甲酸对硝基苄酯基、氨基甲酸2,4-二氯苄酯基、氨基甲酸2-二苯基异丙基酯基、氨基甲酸9-芴基甲酯基(Fmoc)、氨基甲酸1-金刚烷酯基、氨基甲酸烯丙基酯基、甲酰胺基、乙酰胺基、三氯乙酰胺基、三氟乙酰胺基。所述取代的氨基甲酸乙酯中的取代是指被选自卤素、C1-C3的烷基、苯基等中的一种或多种取代基所取代。

所述偶联试剂选自路易斯酸，路易斯碱。

所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；

所述偶联试剂的用量相对于化合物(I)为0.0001～5摩尔当量，更优选为0.001～1摩尔当量；

所述偶联反应的温度不限，优选为0℃～100℃，更优选为0～50℃；

所述偶联反应的时间优选为0.5～24小时，更优选1～12小时；

所述偶联反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应。

当P为N的保护基时，所述产物(化合物(III))经进一步脱保护反应得到青蒿素二聚物SM1044。