[发明专利]基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。基于GnRH多肽的衍生物的结构式为式中，R为含有示踪原子的基团子。本发明的GnRH多肽衍生物，具有的很好的特异性，其在脏器中的摄取量较低，背景摄取值较低；同时其在GnRH受体高表达的肿瘤组织中具有较高的摄取量，特别适合作为肿瘤成像剂使用。本发明的示踪剂在荷瘤裸鼠体内的PET显像及体内稳定性实验结果显示具有高的肿瘤特异性和体内稳定性。

技术领域

本发明涉及一种成像示踪剂及其制备方法，特别涉及基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。

背景技术

神经肽受体在多种人类肿瘤上过表达，已作为肿瘤诊断与治疗的分子靶标。放射性标记的神经肽类似物在神经肽受体表达肿瘤中的特异性聚集不仅可以很好的诊断肿瘤，而且构成了放射治疗方法的基础。促生长素抑制素受体是成功的肽受体靶向的代表：正常和肿瘤组织中的受体，其功能及其表达已被深入研究，并且越来越多优化的放射性核素标记的受体-配体可用于诊断和治疗应用¹。

促性腺激素释放激素受体是G蛋白偶联受体家族中糖蛋白受体亚家族的一员，它是介导促性腺激素释放激素(GnRH)功能必不可少的物质²。GnRH也称为促黄体激素释放激素(LHRH)，是一种由下丘脑产生的激素十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂)，它在垂体、性腺轴和生殖的调节中发挥关键作用³。GnRH与促性腺激素释放激素受体相互作用，调节促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌，参与调节青春启动、维持正常生殖功能。研究证实GnRH受体在大多数的人类生殖系统肿瘤中高表达：80％的子宫内膜癌，78％的卵巢癌，52％的乳腺癌和86％的前列腺癌中GnRH受体高表达，然而GnRH受体在正常组织中不表达或低表达⁴。因此，GnRH受体成为肿瘤诊断和治疗的热点靶标。

在过去的二十年，已报道多种核素包括¹²⁵I,^99mTc,¹⁸⁸Re,¹¹¹In,⁶⁸Ga,和¹⁸F成功标记到GnRH衍生物上，但其中只有少数作为示踪剂用于SPECT或PET显像评估。2010年，Jalilian等人制备了¹¹¹In标记的GnRH衍生物[¹¹¹In]-DTPA-buserelin并在正常大鼠体内进行生物分布与SPECT显像(式1)，显示在乳腺和卵巢中显著吸收，但该分子探针没有在肿瘤动物体内进一步研究⁵。2011年，Guo等人制备¹¹¹In标记的GnRH衍生物¹¹¹In-DOTA-Ahx-(D-Lys⁶-GnRH1)并对异种移植人乳腺癌荷瘤MDA-MB-231老鼠模型进行体内SPECT显像(式2)⁶。MDA-MB-231模型人乳腺癌荷瘤裸鼠体内注射¹¹¹In-DOTA-Ahx-(D-Lys⁶-GnRH1)1h后，SPECT/CT清晰的显示肿瘤部位，并且生物分布结果显示有较好的肿瘤/肌肉比值(0.5h时，肿瘤/肌肉3.5)，研究表明¹¹¹In-DOTA-Ahx-(D-Lys⁶-GnRH1)是潜在的新型乳腺癌分子SPECT显像剂，但¹¹¹In-DOTA-Ahx-(D-Lys⁶-GnRH1)在肾脏、血液、肝脏、肺部中高摄取，其体内药物动力学特性有待于进一步优化。以上两种显像剂是单光子显像剂。