[发明专利]利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法

说明书

本发明公开了一种利用连续流微反应器生产6‑亚乙基鹅去氧胆酸的方法，将烯醇硅醚的溶液，经过泵泵送入管道反应器，冷却之后在一个混合器中与冷却之后的乙醛溶液混合，然后继续在管道反应器中冷却，随后在另一个混合器中与冷却的催化剂溶液混合，然后在管道反应器中完成反应。操作简单，生产易于操作控制，生产过程副产物少，收率高，易于同步放大。

技术领域

本发明涉及一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法。

背景技术

6-亚乙基鹅去氧胆酸是制备奥贝胆酸的关键中间体。这个关键中间体的制备一般是以市售的鹅去氧胆酸(CDCA)或7-酮基胆石酸(7-KLCA)为原料，经过保护3-位羟基，将7位的酮基烯醇化制备相应的烯醇硅醚，烯醇硅醚在Lewis酸催化下与无水乙醛发生Mukaiyama型的强权缩合反应，产物在适当条件下如过量Lewis酸存在下，自动脱水生成3-位保护的6-亚乙基鹅去氧胆酸，再脱去3-位的保护基得到制备奥贝胆酸的关键中间体6-亚乙基鹅去氧胆酸。

3-位羟基的保护基，常用的有四氢吡喃基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等。制备烯醇硅醚的条件，可以使用LDA、HMDSLi等强碱在低温下烯醇化，再使用三甲基氯硅烷捕获固定烯醇硅醚，也可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺等与三甲基氯硅烷，三甲基碘硅烷，TMSOTf等在极性溶剂中反应得到。

在整个过程中，烯醇硅醚与无水乙醛的Mukaiyama型Aldol反应是最关键的反应。传统的操作方法是，在较低的温度下(如-78℃)，将烯醇硅醚、催化剂和无水乙醛溶解于适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在较低的温度下发生Mukaiyama型Aldol反应，反应完成后缓慢升温，到-35℃到0℃之间来彻底完成脱水反应。

在烯醇硅醚与无水乙醛的Mukaiyama型Aldol反应中，容易存在的一个副反应是烯醇硅醚的水解过程，烯醇硅醚水解之后，变回7-酮基的状态。这个副反应的存在，会造成目标产物6-亚乙基鹅去氧胆酸的收率降低，并且7-酮基胆石酸与6-亚乙基鹅去氧胆酸较难分离，会增加纯化处理的难度。

这个反应对于温度控制、传热、传质都很敏感。因此存在极为明显的放大效应。在投料量为克级或几十克级，反应溶剂总量为几十克至一两百克级别时，比较容易控制水解副反应，反应结束后反应体系中的7-酮基胆石酸衍生物很容易控制不超过1％。但是反应放大到500g至1Kg级别时，放大效应明显，由于传质传热过程无法同步放大，反应的控制难度变得很大，特别是物料的搅拌效果与小规模反应存在较大差异，副反应有较为明显的增加，反应体系中的7-酮基胆石酸含量总会有较大的上升。同样的反应条件放大到1Kg级别时，7-酮基胆石酸含量会上升到5％以上，给6-亚乙基胆石酸的纯化造成较大麻烦。并且放大过程中许多其它类型的副反应也有明显增加，造成产物体系纯度下降明显。进一步放大，因放大效应造成的困难会进一步增加。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种反应稳定、安全、能有效避免由于传质传热过程不足带来的诸多副反应，易于控制和调整，有效降低生产的人员的劳动强度，可实现生产的自动化的利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下方案：

本发明中连续流微反应器中进行亚乙基化反应的典型流程如图1所示。

一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于包括以下步骤：

A、将烯醇硅醚溶液，泵送入管道冷却装置C1，冷却后通过管道送入混合器M1；

B、无水乙醛通过冷却装置C2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器M1；所述的泵可以采用容积泵、隔膜泵、柱塞泵等可以调节流速的泵；

C、将烯醇硅醚溶液与无水乙醛，在混合器M1进行混合，得第一混合溶液；