[发明专利]一种苯并吡喃类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途

说明书

本发明公开了如式Ⅰ所示的苯并吡喃类化合物，苯并吡喃类化合物的制备方法，含有这类化合物的组合物以及这类化合物在制备法尼酯X受体拮抗剂、肝脏保护剂、防治高血脂、防治2型糖尿病的药物中的用途。

技术领域

本发明公开了一类多羟基多烷氧基取代的苯并吡喃类化合物，这类苯并吡喃的制备方法，含有这类化合物的组合物以及这类化合物作为FXR拮抗剂用于制备防治2型糖尿病、高血脂和保肝药物新用途，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病是一种严重危害人类健康的最常见的慢性病之一。随着科技进步和人们生活方式的改变，其发病率呈逐年增强的趋势。据澳大利亚贝克心脏病与糖尿病研究所预测，到2030年全球糖尿病发病率将达到7.7％，共有4.39亿人将患糖尿病；从2010年到2030年，发展中国家成人糖尿病发病率将增加69％，发达国家成人糖尿病发病率将增加20％。【参见：Shaw J E,SIcree R A,Zimmet P Z.Global estimates of the prevalence ofdiabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes research and clinical practice,2010,87(1):4-14.】

现代医学认为糖尿病主要可分为两种：即1型糖尿病(或称胰岛素依赖型，IDDM)和2型糖尿病(或称非胰岛素依赖型，NIDDM)，其中2型糖尿病分别更广，危害更严重。我国糖尿病患者中近90％为2型糖尿病。对于2型糖尿病的病因探究中，脂代谢紊乱是一大热点，尤其以高甘油三酯为甚。很大一部分患者在患糖尿病之前已经存在血脂紊乱，特别是甘油三酯水平升高。因此，血脂代谢紊乱和2型糖尿病经常同时发生，我国40-50％的糖尿病患者合并脂质代谢异常。【参见：赵进喜,王世东,傅强.2型糖尿病脂代谢紊乱的中医治疗进展[J].药品评价,2011,8(9):50-53.】另外，高血糖和高甘油三脂血症也是心脑血管疾病的独立危险因素。【参见：李珊,王苏英,季康玉,等.人群体重指数变化对心血管病危险因素的影响[J].心脑血管病防治,2007,7(2):115-117.】但是目前临床上使用的治疗糖尿病的药物从作用方式上主要分为三类：促使胰脏增加胰岛素的分泌量；增加细胞对胰岛素的敏感性；减少肠胃道吸收葡萄糖的速率。这些药物都是单一针对于高血糖这一指标，而缺少同时对甘油三酯的调节，并且很多抗糖尿病药物存在较广泛的不良反应，如肝毒性、乳酸中毒、维生素B₁₂缺乏和严重低血糖等。因此，寻找能够同时对血糖和血脂产生代谢调节的药物具有重要的临床意义和应用价值。

法尼酯X受体(FXR)是一种核受体，在体内与配体结合后，通过激活下游靶基因的转录对体内生理过程产生广泛的调节作用，其中最重要的是维持体内胆汁酸和胆固醇的稳态。另外它还能够调节糖类和脂质代谢。目前，FXR配体奥贝胆酸已被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。此外，有多个以FXR为靶标的小分子化合物处于临床研究，用于治疗原发性胆汁酸性肝硬化和高血脂症。另外，研究表明治疗2型糖尿病的药物曲格列酮也是一种FXR拮抗剂【参见：Kaimal,R.；Song,X.；Yan,B.；King,R.；Deng,R.Differential modulation of farnesoid X receptor signaling pathway by thethiazolidinediones[J].J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,330,125-134】。因此，作用于FXR的小分子化合物有望被开发成为治疗代谢性疾病的药物。

本发明涉及的多羟基多烷氧基取代的苯并吡喃类化合物通过对FXR的拮抗作用，具有用于治疗以糖尿病为代表的代谢性疾病的潜力。

发明内容

本发明要解决的一个技术问题是提供一类苯并吡喃类化合物及其药学上可接受的盐，其制备方法，其药物组合物和其在制备预防和/或治疗2型糖尿病和/或高血脂的药物和/或保肝药物或FXR拮抗剂中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，