[发明专利]一种含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物的制备方法，包括：（1）按摩尔比称取原料，1份5‑甲基‑2‑苯基吲嗪，1份芳杂醛，1.3份汉斯酯，47‑94份甲苯，0.05‑0.1份对甲基苯磺酸；（2）将5‑甲基‑2‑苯基吲嗪、芳杂醛和汉斯酯依次溶于甲苯中，再加入催化剂对甲基苯磺酸，60℃搅拌12～24h；（3）将（2）得到的溶液冷却至室温，减压旋干溶剂；（4）将（3）得到的固相经柱层析分离得芳杂环亚甲基吲嗪衍生物。本发明所需原料易得且经济，省去使用贵金属做催化剂，进一步降低了合成成本，消除了可能的重金属污染。本发明为三组分一锅合成法，步骤简单，易于操作，收率高。

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，具体是一种合成吡嗪衍生物的方法。

背景技术

在有机化合成和药物合成中，吡嗪及其衍生物是合成活性天然产物的重要原料,具有抗菌、抗高血压、抗肿瘤以及抗心律失常等重要的生物和药理活性，因此受到广泛的重视。然而，如何经济有效地合成吡嗪及其衍生物是合成热点。目前，对吡嗪及其衍生物的制备方法有很多，其主要方法是在吲嗪的3-位引入新的基团，如：（1）Org. Lett.,6(7), 1159- 1162,2004

又如：（2）Org. Biomol. Chem., 13, 10986–10994,2015

还如：（3）Org. Biomol. Chem., 10, 7108–7119, 2012

再如（4）Org. Lett.,13(6), 1342- 1345,2011

上述几种合成方法均能在吲嗪3-位引入新的取代基，得到吲嗪衍生物。但存在两个共性的缺陷，一是区域选择性差，二是昂贵的金属催化剂导致合成成本居高不下。中国专利201180042948.8中公开了一些3-位氧代的吲嗪衍生物制备方法，其步骤（1）将化合物与化合物进行缩合，但并未公开该缩合的反应条件和产率；（2）进行碱水解反应；（3）进行酯化反应；（4）再与N- 溴代琥珀酰亚胺进行反应；（5）经历三光气的作用，得到相应的异氰酸酯，再进行胺缩合，得到相应的脲；（6）在碱性介质中对得到的脲进行环化反应；（7）最后在钯催化剂、配体和碱的存在下，与苯基硼酸衍生物或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯衍生物或杂芳基硼酸酯衍生物发生苏楚基偶联反应，得到相应的吲嗪衍生物。该技术方案存在的问题是收率较低，操作繁琐复杂，合成成本高，不能满足规模化生产要求。

因此，亟待研发一种原料易得、产率高、成本低的芳杂环亚甲基吲嗪衍生物合成方法。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物及其合成方法。

本发明的反应机理为：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物，其结构式为：

其中R₁为H、CH₃；R₂为吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、喹啉基等杂环基。

本发明的含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：

（1）按摩尔比称取原料，1份5-甲基-2-苯基吲嗪，1份芳杂醛，1.3份汉斯酯，47-94份甲苯，0.05-0.1份对甲基苯磺酸；