[发明专利]一种雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域范畴，涉及一种雷帕霉素类衍生物，尤其涉及一种雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制备方法和用途。所述衍生物为下式Ⅰ所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、酯类。其制备方法为：化合物A‑1制备得到式A‑2化合物，再依次与三苯基膦、异氰酸酯、有机胺反应得到式Ⅰ化合物。本发明还保护了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明的衍生物均具有较强的抗肿瘤活性，且制备方法简单，为临床提供一种更理想的选择。

技术领域

本发明属于医药技术领域范畴，涉及一种雷帕霉素类衍生物，尤其涉及一种雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤的靶向治疗是继手术治疗、化学药物治疗、放射性治疗后又一重要的治疗方式，这种治疗方式能够根据肿瘤的遗传背景、有针对性地抑制肿瘤细胞的生长、增殖、促进肿瘤细胞凋亡以及程序性坏死等达到治疗肿瘤的目的，因而与化学药物治疗和放射治疗相比选择性强、毒副作用低，治疗效果好；不仅能单独使用，还可与化学治疗药物和放射性治疗联合使用，提高肿瘤的治疗效果。因此开发新的高效低毒的靶向抗癌药物成为抗肿瘤药物研发的趋势。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是最新发现的癌症治疗靶位之一，雷帕霉素是最早发现的mTOR抑制剂，雷帕霉素治疗肿瘤的临床试验正在进行中，雷帕霉素衍生物替西罗莫司和依维莫司已作为mTOR靶向抗癌药物应用于临床。目前临床使用的mTOR靶向抗癌物替西罗莫司和依维莫司均是雷帕霉素C43衍生物，改善了抗癌活性和极性。

雷帕霉素(Rapamycin,RPM)，又被称为西罗莫司(Sirolimus),其化学结构式如下：

替西罗莫司(Temsirolimus)结构如下：

已知雷帕霉素CAS登记号53123-88-9，分子式C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量914.17，从乙醚中得到的无色结晶性固体，mp：183-185℃，[α]_D25-58.2℃(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇和DMF，微溶于己烷和石油醚，不溶于水。小鼠LD₅₀(mg/Kg)＞600(i.p.)，＞2500(口服)(Vezina)。

Vezina等1975年报道从吸水链霉菌发酵液获得低毒性抗真菌含氮三烯大环内酯抗生素雷帕霉素，体内和体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。

已发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。

雷帕霉素也可以用来预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病比如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960Al]、眼炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌病[美国专利5,206,018]、心炎症性疾病[美国专利5,496,832]、和贫血[美国专利5,561,138]。