[发明专利]一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种可用作药物中间体的、下式(5)所示喹唑啉化合物：还提供了其合成方法，所述合成方法通过经两步反应而完成，并对其中所用催化剂、有机配体、酸性添加剂和有机溶剂进行了深入探究和选择，从而为该类化合物的制备提供了全新的合成方法，具有良好的研究潜力和技术价值。

技术领域

本发明涉及一种稠合杂环化合物的合成方法，特别地涉及一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

杂环化合物通常都具有一定的生物活性，而在种类繁多的含氮杂环化合物中，喹唑啉类化合物因其具有良好的生物活性，其环结构是多种生物碱的骨架，从而使得其具有多重生物活性，从而在医药和农药等领域中有着广泛的应用和研究前景。

例如，喹唑啉类化合物通常对表皮生长因子受体(EGFR)和酪氨酸激酶(EGFR-TK)有着很强的抑制作用，可用于抗癌(抗前列腺癌、抗肺癌、抗胃癌和抗胆囊癌等)。此外，还具有杀菌、杀虫、抗疟疾、抗病毒、抗炎、抗高血压、抗结核，以及治疗前列腺增生和肥大等诸多医药应用，还具有安静、催眠、抗惊厥、抗帕金森综合症、调节心血管和调节细胞及酶的活性等生物活性。

也正是因为喹唑啉类化合物如此的药物活性，目前有多种上市药物中都含有喹唑啉结构，例如抗疟疾的常山碱、抗癌药物吉非替尼、曾作为安眠药而又曾经被广泛滥用的精神药品忽得、杀菌药物丙氧喹啉和抗高血压药多沙唑嗪等。也正是由于喹唑啉类化合物的如此广泛的应用前景和潜在治疗作用，其相应化合物的合成及生物活性研究业已成为药物化学的一个研究热点和重点。

目前，喹唑啉及其衍生物的一种典型制备方法是在氨或胺存在下加热2-酰基-N-酰苯胺，或者由邻氨基苯甲酸与酰胺反应合成4-氧代-3,4-二氢喹唑啉类，该反应称为涅门托夫斯基喹唑啉合成。

此外，科研工作者还研发出了多条合成喹唑啉类化合物的路线，例如：

CN103275016A、CN103467388A和CN103467388A均公开了下式(I)所示2-取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法为在铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂、铵源化合物(或有机配体)、碱和氧气(或2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物)存在下，于反应溶剂中由式(II)邻氨基苄醇化合物与式(III)芳香醛化合物进行反应而制得所述式(I)化合物：

樊红莉等人公开了以DMF为溶剂和反应试剂，在苯磺酰氯存在下，以邻氰基苯胺和N,N-二甲基甲酰胺为原料，经过两步反应而得到2-氨基喹唑啉，其反应式如下：

戴佳亮等人公开了一种4-氯喹唑啉类化合物的合成方法，该方法是以邻氨基苯甲酸类化合物和醋酸咪为原料，经环合反应而得到喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，再经过三氯氧磷氯化后得到4-氯喹唑啉类化合物，其反应式如下：

李龙等人合成了凡德他尼重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，该方法路线复杂，是以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，经过酯化、羟基保护、硝化、还原、环合、氯化、缩合、脱保护等多个步骤而得到了目的产物，总收率为42.6％。

Reddy等人开发出了以芳香醛和邻氨基苄胺为原料合成2-取代喹唑啉化合物的路线，其反应式如下：

如上所述，现有技术中公开了合成喹唑啉类化合物的多种方法和路线，但对于喹唑啉类化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这也是喹唑啉类药物领域中的重要研究内容和课题，也是目前的研究热点之一，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。

发明内容

为了寻求喹唑啉类化合物的新型合成方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。