[发明专利]一类调节法尼醇受体活性的化合物及其用途

说明书

本发明涉及化合物Vidofludimus的系列衍生物，在制备预防和治疗代谢性疾病的药物或保健品中的应用。所述衍生物是核受体法尼醇受体(FXR)的调节剂，可在制备预防和治疗糖尿病、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、高血糖、心血管疾病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肝损伤、转氨酶增高、碱性磷酸酶增高、血清尿酸增高、血清C反应蛋白增高、胆汁阻塞、胆结石、动脉粥样硬化、肠炎、关节炎等疾病的药物或保健品中应用。

技术领域

本发明涉及一类化合物在治疗法尼醇受体(英文名farnesoid X receptor，字母缩写FXR)介导的相关疾病或症状中的应用，以及设计和优化这些化合物的衍生物的方法。

背景技术

糖尿病、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、高血糖、高血脂、肝损伤、肾脏疾病等疾病逝危害人类健康的重大疾病或常见病和多发病，发现预防或治疗这些疾病的新药将具有重要的社会价值和巨大的经济价值。

糖尿病是一组并发症高达100多种、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。长期血糖增高会导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等器官。并发的心脑血管疾病和肾脏疾病是导致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病患者的截肢比例也远远高于非糖尿病患者。糖尿病并发症可分为急性和慢性两大类。糖尿病急性并发症主要是由于血糖过高引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱所致，包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒等。糖尿病慢性并发症是糖尿病致残、致死的主要原因，主要包括：1)大血管并发症，如脑血管、心血管和下肢血管的病变等。2)微血管并发症，如肾脏病变和眼底病变。3)神经病变，如感觉神经病变、运动神经病变、自主神经病变等。糖尿病的慢性并发症包括糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病葡萄膜炎、糖尿病性白内障、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、冠心病、脑血管病等。动脉粥样硬化、高血糖、高收缩压、高胆固醇、低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白下降等均是糖尿病性冠心病发病的危险因素。糖尿病性脑血管病主要表现为脑动脉硬化、缺血性脑血管病、脑出血、脑萎缩等。

当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。相比非肥胖者，肥胖症患者并发冠心病和高血压的几率明显增高。肥胖症脂代谢活跃的同时多伴有代谢的紊乱，会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症等症状。肥胖症糖代谢紊乱表现为糖耐量的异常和糖尿病。

动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍是动脉粥样硬化的病变基础。高胆固醇血症是动脉粥样硬化的致病性因素。高血压也是动脉粥样硬化的致病性因素，高胆固醇血症和高血压互为因果，常同时存在。糖尿病患者常伴有血胆固醇、甘油三酯增高的表现。降血脂药物是治疗动脉粥样硬化的手段之一。

心脑血管疾病泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病病因主要有动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化、高血压、高脂血症、糖尿病、以及血液成分因素等。

代谢综合症表现为人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，是一组复杂的代谢紊乱症候群，临床表现为肥胖、脂代谢异常、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗及/或葡萄糖耐受异常。是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。代谢综合症患者常同时存在多种代谢紊乱，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。因此糖尿病也是代谢综合征的组成部分之一。代谢综合症有共同的预防及治疗措施，防治一种代谢紊乱，也就有利于其他代谢紊乱的防治。

代谢紊乱是机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性、不协调的供需不平衡的状态。可以是一种或多种物质的紊乱。各种代谢状态紊乱各不相同。糖代谢紊乱引起糖尿病，脂代谢紊乱引起高脂血症等。

综上所述，高血糖、高血脂、肝脏脂肪积累是糖尿病、肥胖症、心血管疾病、动脉粥样硬化、代谢综合征、代谢紊乱等疾病的主要症状，而且还会导致系列相关并发症疾病。