[发明专利]氘代甲基替米沙坦及其制备方法和用途

说明书

本发明属于有机和药物合成领域，公开一种氘代甲基替米沙坦及其制备方法和用途。该方法以3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸为原料、氘代碘甲烷为氘代原料，经十一步反应合成得氘代替米沙坦‑d₃。本发明制备方法操作简便，节省氘代试剂，成本低廉，易纯化。通过快速制备色谱纯化后得到纯品。依据本发明制得的氘代替米沙坦标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测氘代替米沙坦时使用的氘代内标物；可以制得药物组合物，即用于血管紧张素II受体拮抗剂降低血压，能为高心血管风险患者和糖尿病患者降血压。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及有机药物合成技术领域，尤其涉及一种氘代甲基替米沙坦及其制备方法、组合物和用途。

背景技术

替米沙坦作为一种血管紧张素(AT1)II受体拮抗剂，是一新型的降血压药物。该化合物为德国Boehringer Ingethiem公司研制开发，于1999年3月在美国首先上市，同年在德国上市。非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性的、难以逆转的阻滞ATI受体，而对其他受体系统无影响。用于轻至中度高血压。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATI型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATI受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ATI受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与ATI受体结合，该结合作用持久。对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。不抑制血管紧张素转换酶Ⅱ，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中，治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。

氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015％，所以如果化合物中含有超过0.015％氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。本发明的氘代替米沙坦：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，结构式如下：

另外，也亟需开发一种操作简单和或原料成本相对低廉的制备氘代甲基替米沙坦的方法。

发明内容