[发明专利]一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法

权利要求书

1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；

(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；

(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；

(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；

所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；

(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；

所述TAF-1、TAF-2、TAF-3的结构式分别为、、，其中X为Cl。

2.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶中一种或多种；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)。

3.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种。

4.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：(6-10)：3：8：7。

5.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述第二有机溶剂选自甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿中一种或多种。

6.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述TAF-1与所述氯化亚砜的摩尔比为1：(2-5)；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)：(6-10)。

7.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：(1-3.6)：(1-4)；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(7-12)：(0.1-1)。

8.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：(0.3-0.7)；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(10-15)；所述第四有机溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、丙醇中一种。