[发明专利]一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸二酯酶‑4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成，以上百分比为各成分在局部药物组合物中的质量百分比。其剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂、酊剂、散剂、搽剂。本发明还公开了上述局部药物组合物的制备方法及该局部药物组合物的用途。本发明药物组合物不像激素类药物长期使用可能会引起皮肤萎缩的副作用，也没有愈后易复发等缺点，具有期望的药理学活性和较少的副作用，并且质量稳定、使用方便，对于湿疹的治疗安全有效，具有较强的实际应用价值。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法。

背景技术

特异性皮炎是一种最常见的、慢性、非传染性皮肤疾病，通常称为“湿疹”，在所有皮肤病里发病率是最高的，是皮肤科第一大病。从发病来说，湿疹是是由多种内外因素引起的瘙痒剧烈的一种皮肤炎症反应，属于Ⅳ型变态反应，主要是T细胞介导的免疫损伤。

近年来，湿疹的发病呈上升趋势，这可能与气候环境变化，大量化学制品在生活中的应用，精神紧张，生活节奏加快，饮食结构改变均有关系。湿疹病因复杂，常为内外因相互作用结果。内因如慢性消化系统疾病、精神紧张、失眠、过度疲劳、情绪变化、内分泌失调、感染、新陈代谢障碍等，外因如生活环境、气候变化、食物等均可影响湿疹的发生。外界刺激如日光、寒冷、干燥、炎热、热水烫洗以及各种动物皮毛、植物、化妆品、肥皂、人造纤维等均可诱发。

湿疹按病程分为急性、亚急性、慢性三期。急性期具渗出倾向，慢性期则浸润、肥厚。有些病人直接表现为慢性湿疹。其特点为自觉、剧烈瘙痒，皮损多形性，对称分布，有渗出倾向，易成慢性，易反复发作；可发于任何部位，甚至累积全身；可发于任何季节，但常在冬季以后复发或加剧；可发生于任何年龄，但以儿童、老人多发。儿童湿疹是发病率很高的，一般在发达国家12岁以下儿童的发病率约12％-15％。成年人发病率比儿童发病率低，大约达到3％，按照3％的发病率计算中国大约有4000万的病人，是非常庞大的数字。

目前对湿疹的治疗药物主要以激素类乳膏为主，抗组胺药配合使用止痒，泛发性湿疹可口服或注射糖皮质激素，亚急性、慢性湿疹应用合适的糖皮质激素霜剂、焦油类制剂或免疫调节剂，如他克莫司软膏、匹美莫司软膏，激素治疗的疗效较高，但激素类乳膏药物长期使用有可能引起皮肤萎缩的副作用，且愈后易复发等缺点；继发感染者加抗生素制剂，多采用一些含有抗生素、生物制剂等刺激性较大的药物，对人体危害较大。除此之外，目前国内有研究治疗湿疹疾病的中药配方，常规外用药为青黛散植物调敷，色黑油腻不卫生；中药煎水薰洗湿敷，有时因条件所限，也不受患者欢迎，导致治疗效果不显著，治愈率较低。因此，现有技术治疗湿疹具有副作用较大、刺激性大、疗效不明显、且愈后易复发等缺点，研制一种疗效能替代现有治疗药物且副作用小或无副作用的药物用于治疗湿疹具有极大的现实意义。

局部治疗是湿疹治疗的主要手段，局部给药方便，最安全，风险最小。只需直接将药物涂抹或喷雾在患者受影响的病变皮肤上即可。由于局部给药不经人体内脏器官吸收、不接触血液，只要将药物涂于或喷于患处就可以达到直接治疗作用；此外，即使用量超过规定量也不会有很严重的后果，患者耐受性好。

阿普斯特(Apremilast，Otezla)，化学名为S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。化学结构式为：