[发明专利]识别PRAME抗原短肽的T细胞受体

说明书

本发明提供了一种能特异性识别衍生自PRAME抗原的短肽EVLVDLFLK的T细胞受体(TCR)，具体地，本发明提供了一种T细胞受体，所述TCR能够与呈递到细胞表面的EVLVDLFLK‑HLA‑A*1101复合物结合。本发明还提供了编码所述TCR的核酸分子序列以及包含所述核酸分子序列的载体。

技术领域

本发明涉及能特异性识别PRAME抗原短肽的TCR，本发明还涉及转导上述TCR来获得的PRAME特异性的T细胞，及他们在预防和治疗PRAME相关疾病中的用途。

背景技术

RPAME作为一种内源性肿瘤抗原，在细胞内生成后被降解成小分子多肽，并与MHC(主组织相容性复合体)分子结合形成复合物，被呈递到细胞表面。研究显示，EVLVDLFLK是衍生自PRAME的短肽。PRAME抗原除在黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、成神经管细胞瘤等实体瘤表达外，还在部分血液系统恶性肿瘤中表达，如急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞癌、骨髓瘤等(Kessler JH，et al.J Exp Med，2001，193(1):73-88.ChangAY，et al.J Clin Invest.2017，127(7):2705-2718)。对于上述疾病的治疗，可以采用化疗和放射性治疗等方法，但都会对自身的正常细胞造成损害。因此，以源自于PRAME抗原的短肽作为上述多种癌症的靶点，不但可以作为上述疾病诊断的标记物，还可用于产生上述疾病的预防试剂和/或治疗剂，如抗体或T细胞受体。

T细胞过继免疫治疗是将对靶细胞抗原具有特异性的反应性T细胞转入病人体内，使其针对靶细胞发挥作用。T细胞受体(TCR)是T细胞表面的一种膜蛋白，其能够识别相应的靶细胞表面的抗原短肽。在免疫系统中，通过抗原短肽特异性的TCR与短肽-主组织相容性复合体(pMHC复合物)的结合引发T细胞与抗原呈递细胞(APC)直接的物理接触，然后T细胞及APC两者的其他细胞膜表面分子就发生相互作用，引起一系列后续的细胞信号传递和其他生理反应，从而使得不同抗原特异性的T细胞对其靶细胞发挥免疫效应。因此，本领域技术人员致力于分离出对PRAME抗原短肽具有特异性识别能力的TCR，使其发挥作用，或者将该TCR转导T细胞来获得对PRAME抗原短肽具有特异性识别能力的T细胞，从而使他们在细胞免疫治疗中发挥作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能特异性识别PRAME抗原短肽的T细胞受体。

本发明第一方面提供了一种T细胞受体(TCR)，所述TCR能够与EVLVDLFLK-HLA-A*1101复合物结合。

在另一优选例中，所述TCR包含TCRα链可变域和TCRβ链可变域，所述TCRα链可变域的CDR3的氨基酸序列为AATSGGSYIPT(SEQ ID NO:12)；和/或所述TCRβ链可变域的CDR3的氨基酸序列为ASSLSGRLGEQF(SEQ ID NO:15)。

在另一优选例中，所述TCRα链可变域的3个互补决定区(CDR)为：

α CDR1-DSAIYN (SEQ ID NO:10)

α CDR2-IQSSQRE (SEQ ID NO:11)

α CDR3-AATSGGSYIPT (SEQ ID NO:12)；和/或

所述TCRβ链可变域的3个互补决定区为：

β CDR1-MNHNY (SEQ ID NO:13)

β CDR2-SVGAGI (SEQ ID NO:14)

βCDR3-ASSLSGRLGEQF (SEQ ID NO:15)。