[发明专利]一种含氟甘氨酸酯衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种含氟甘氨酸酯衍生物的合成方法，其步骤为：三氟甲磺酸铜、甘氨酸酯衍生物按比例加入，二氯甲烷为溶剂，在氧气氛围下搅拌30 min，随后按比例加入二氟烯醇硅醚；在一定温度下反应，反应结束后用饱和食盐水洗，加入乙酸乙酯萃取，得到的有机相经干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。粗产品经柱层析提纯得到含氟甘氨酸酯衍生物。本发明使用绿色高效的氧气为氧化剂，与传统氧化剂相比，廉价易得；且无需原料亚胺的预先制备，直接由甘氨酸酯类碳氢化合物出发，符合原子经济性的要求；所述反应条件温和，室温下即可达到高收率。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种含氟甘氨酸酯衍生物的制备方法。

背景技术

在有机化合物中引入一个或几个氟原子通常可以显著地改善化合物的物理、化学以及生物活性，已经成为药物化学中常用的分子修饰手段。许多研究表明，在药物母体分子中引入偕二氟甲基（CF₂）后， 不仅增强了其邻位官能团的酸性，药物母体分子的亲脂性、代谢稳定性和生物利用度均大大提高。例如，偕二氟酮衍生物是一种重要的HIV-1天冬氨酸蛋白酶抑制剂，偕二氟甲基的强吸电作用增强了邻位羰基的亲电性，稳定了水合产物偕二氟二醇的存在。而其水合产物与酶催化肽键断裂时经历的四面体中间体结构相似，从而抑制一系列水解酶的活性。此外，近期研究中发现的一部分具有重要生物活性的偕二氟甲基化合物已经被美国食品药品管理局（FDA）批准为上市药物。比如：抗丙肝病毒新药Ledipasvir，二氟甲基的引入提高了其代谢稳定性；抗真菌药物Rhodopeptin，在其α位引入两个氟原子后，抗真菌活性得到保持，但生物亲和性得到了显著提高。

含氟甘氨酸酯衍生物因其潜在的生物活性，引起了合成化学家的关注。目前其合成方法主要有以下几种：1. 采用溴二氟乙酸乙酯为二氟烷基化试剂，与亚胺进行Reformatsky加成反应制得 (Zhu, S.; et al. A convenient synthetic access to δ-amino-γ,γ-difluoro-β-ketoesters [J]. Synthesis 2002(13): 1813-1818; Babu,S. A.; et al. Chelation-controlled diastereoselective construction of N-aryl-, N-acyl/tosylhydrazono β-substituted aspartate derivatives via Barbier-type reaction [J] Tetrahedron 2013, 69(32): 6598-6611); 2. 采用α-卤代甘氨酸酯为原料，与二氟烯醇硅醚反应，在路易斯酸如三氯化铝催化下得到含氟甘氨酸酯衍生物(McCarthy, J. R.; et al. A convenient synthetic access to β, β-difluoro-γ-keto-α-amino acids. Application to the synthesis of a potential inhibitor ofkynureninase [J]. Tetrahedron Lett. 1989, 30 (28): 3649-3652.); 3. 采用β-氨基酸与二氟烷基化试剂反应，先缩合得到偕二氟烯丙醇，再经σ-重排得到含氟甘氨酸酯衍生物 (Percy, J. M.; et al. Concise syntheses of γ-oxo-β,β-difluorinated aminoacids via chelated [3,3]-rearrangement of difluoroallylic alcohols [J]. J. Org. Chem. 1998, 63(22), 8049-8051.) 。其中，方法（1）使用毒性大且不稳定的卤代二氟烷基化试剂，且另一原料亚胺需预先由醛或胺制备；方法（2）α-卤代甘氨酸酯不易制得，需对氨基酸进行卤代或多步反应制得，制备过程产生大量有毒废物，且反应产率不高，底物适用范围有限；方法（3） 反应中关键步骤需要强碱、-78 ^oC低温条件。