[发明专利]一种索拉非尼纳米胶束的制备方法

说明书

一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，采用聚乙二醇‑聚己内酯嵌段共聚物、索拉非尼甲苯磺酸盐、N，N‑二甲基甲酰胺作为制备原料，共采用五个步骤制得，1：将嵌段共聚物聚乙二醇‑聚己内酯溶解于N，N‑二甲基甲酰胺中，搅拌均匀形成澄清透明的溶液A；2：将索拉非尼甲苯磺酸盐溶解于N，N‑二甲基甲酰胺中，混合均匀形成溶液B；3：将1、2步骤所得的溶液B加入到溶液A中，避光搅拌；4：往溶液A和溶液B的混合液中，逐滴滴加超纯水，继续搅拌；5：透析除去N，N‑二甲基甲酰胺，经0.22μm滤膜过滤除去游离的索拉非尼，即得到索拉非尼纳米胶束成品。本发明提高了肿瘤部位药物浓度，治疗效果显著增加，减少药物对正常组织的毒性，降低了副作用。

技术领域

本发明涉及生物医学和纳米技术应用领域，特别是一种索拉非尼纳米胶束的制备方法。

背景技术

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，对于男性和女性而言，其死亡率在所有的癌症中分 别排行第二位和第六位。中国是肝癌大国，发病率与和病死率均占全世界病例的50％。根据 巴塞罗那肝癌临床分期系统，手术切除、肝移植、射频消融、化疗栓塞和索拉非尼药物治疗 可用于治疗不同分期的肝癌，尽管有多种治疗方案，但是通常患者出现明显症状时，已大多 数处于晚期，因此，提高晚期肝癌的治疗效果，延长病人寿命显得尤为迫切。

索拉非尼是一种口服的多靶点分子靶向制剂，2007年，美国食品药物管理局(FDA)批 准其可作为晚期肝癌的标准疗法。迄今为止，索拉非尼是唯一一种临床批准的分子靶向药物。 索拉非尼具有双重抗癌作用，一方面，它可以抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶的活 性，从而阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号通路直接抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，它 还可以抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的络氨酸 激酶的活性，从而抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤部位营养供给。

索拉非尼在临床应用中存在着一些问题，主要包括索拉非尼水溶性差、生物利用度低， 从而导致其治疗效果较差；并且索拉非尼用药后会产生严重的副作用，患者的临床表现主要 包括腹泻、皮疹、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振等，至少20％的患者具 有≥1种以上所提及的副作用反应。因此，如何提高索拉非尼水溶性，降低其副作用，提高治 疗效果是目前亟待解决的难题。

发明内容

为了解决索拉非尼水溶性差的问题，本发明提供了一种将索拉非尼制备为水溶性的纳米 胶束，静脉注射后可通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)被动靶向至肿瘤组织改 善了药物在体内的分布，降低了正常组织的药物浓度，提高了肿瘤部位药物浓度，进而降低 副作用，提高肝癌的治疗疗效的一种索拉非尼纳米胶束的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种索拉非尼纳米胶束的制备方法，其特征在于采用聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、索 拉非尼甲苯磺酸盐、N，N-二甲基甲酰胺作为制备原料，共采用五个步骤制得成品，步骤如 下，1：将嵌段共聚物聚乙二醇-聚己内酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀形成澄清 透明的溶液A；2：将索拉非尼甲苯磺酸盐溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，混合均匀形成溶液 B；3：将1、2步骤所得的溶液B加入到溶液A中，避光搅拌，溶液B和A混合均匀；4： 往溶液A和溶液B的混合液中，逐滴滴加超纯水，继续搅拌；5：透析除去N，N-二甲基甲 酰胺，经0.22μm滤膜过滤除去游离的索拉非尼，即得到索拉非尼纳米胶束成品。

所述索拉非尼甲苯磺酸盐与聚乙二醇-聚己内酯的质量比为1:5。

所述步骤1、3、4搅拌过程采用磁力搅拌器，磁力搅拌器的搅拌速度为250r/min，温度设置为30℃。

所述步骤1中的搅拌时间为5.5h，步骤3、4中的搅拌时间均为30min。

所述的步骤4中滴加的水的体积是N，N-二甲基甲酰胺的5倍。