[发明专利]一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

(1)浓硫酸中加入2-溴-4-甲氧基苯胺，分批加入硝酸钾，硝化反应，后处理得到化合物1；(2)化合物1溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅰ，加入三甲基乙二胺，格式反应得到化合物2；(3)化合物2溶于溶剂Ⅰ中，滴加3-氯丙酰氯，酰化反应得到化合物3；(4)化合物3溶于溶剂Ⅱ中，还原反应得到化合物4；(5)将化合物5溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅱ，加入化合物4，格式反应得到化合物6；(6)化合物6在催化剂作用下，消去反应得到化合物7；其中，化合物1是2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺，化合物2是N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-4-硝基苯-1，2-二胺，化合物3是3-氯-N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-硝苯基)丙胺，化合物4是N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-氯丙胺，化合物5是3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-吲哚，化合物6是3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)-乙基)-甲基-氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚)-2-吡啶基)-氨基-苯基-丙胺，化合物7是N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。

2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中反应温度为10～20℃。

3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中浓硫酸与2-溴-4-甲氧基苯胺的体积质量比为5～10：1。

4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中三甲基乙二胺与化合物1的摩尔比为1.15～2：1。

5.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或者几种，溶剂Ⅰ与化合物2的体积质量比为5～10：1，3-氯丙酰氯与化合物2的摩尔比为1.1～1.5：1。

6.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者几种。

7.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中还原反应为以钯碳或雷尼镍为催化剂加氢，催化剂质量为化合物3的质量的5～15％；或者还原反应为采用铁粉氯化铵还原，铁粉质量为化合物的3质量的10～20％，氯化铵与化合物3的的摩尔比为1.05～1.5：1。

8.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中化合物5与化合物4的摩尔比为1.05～1.5：1。

9.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，其特征是：所述的步骤(6)中催化剂为二氮杂二环，催化剂与化合物6的摩尔比为0.1～0.4：1。