[发明专利]注射用硫酸多黏菌素B的制备方法

说明书

本发明涉及注射用硫酸多黏菌素B的制备方法，本发明制备的注射用硫酸多黏菌素B辅料仅为注射用水，注射用硫酸多黏菌素B的规格为50万单位，通过本发明工艺制备的注射用硫酸多黏菌素B质量及稳定性显著提高，不溶性微粒数量显著降低。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用硫酸多黏菌素B的制备方法。

背景技术

多粘菌素系由多粘芽胞杆菌（bacilluspolymyxa）产生的一组多肽类抗生素。多粘菌素B供药用，常用其硫酸盐。多粘菌素B性质：白色或淡黄色粉末。易溶于水，微溶于醇。pH=5.7-7.5时稳定，在碱性环境中不稳定，多粘菌素B对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、副大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。临床上主要用于敏感菌引起的感染及绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染等，硫酸多粘菌素B对革兰氏阴性细菌具有强效的杀灭作用，特别是对NDM-1细菌(超级细菌)具有高度的体外敏感性，因而备受关注。由于多粘菌素B是一组合物，成分较复杂，并且粘度较高，在水溶液中冻结后无固定的熔点，对冻干工艺要求较高，现有技术产品最终成品外观塌陷、质量不稳定，并且不溶性微粒较多，容易引起药物不良反应。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种注射用硫酸多黏菌素B冻干制备工艺，可以显著提高的注射用硫酸多黏菌素B质量及稳定性，降低不溶性微粒数量。

本发明提供的技术方案是：

将62～77g的硫酸多黏菌素B加注射用水至1000ml，经冻干工艺制备成注射用硫酸多黏菌素B冻干粉针，注射用硫酸多黏菌素B冻制备的规格为：50万单位，规格按中国药典2015版注射用硫酸多黏菌素B标准以多黏菌素B单位计算。

本发明注射用硫酸多黏菌素B制备方法包括以下步骤：

（1）将62～77g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；

（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；

（3）冻干：

①预冻：将分装液置于预先降温至－28℃～－23℃冷冻箱内，保持3～4小时；

②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.5～2.0℃/h）至－12℃～－7℃，在此温度保持10小时；

③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。

本发明除了使用注射用水作为溶剂未使用任何辅料，降低了药品的使用安全风险。本发明经过大量试验及研究获得了硫酸多黏菌素B的冻干工艺，该冻干工艺对提高硫酸多黏菌素B的稳定性起到了意想不到的效果。

以下列出部分筛选试验中部分参数筛选用于说明本发明：

1、冻干工艺的选择

冻干溶液的浓度一般在4%～25%（g/ml）之间为宜，最佳浓度在10%～15%，本发明因为未使用辅料来提高产品质量和降低安全风险，因此最大浓度在7%左右，并不在冻干溶液的最佳浓度范围内，为了克服这一困难，经过大量试验，对真空度、升华升温温度、干燥温度、干燥时间进行选择终于研究出可以生产出外形、质量合格的冻干制剂。

1.1 真空度的选择

冻干工艺中真空度一般控制在13Pa～26Pa，结合本发明药物性质和药液浓度较低的特点，真空度不宜过高，我们对真空度进行了筛选，试验结果见表1：

表1真空度比较试验结果