[发明专利]1;4-二氮杂螺[5;5]十一烷盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐,具体涉及1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法。该方法以便宜的商业化的环己酮和甘氨酸酯为起始原料，通过两步合成反应，使得1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产率与现有技术相比有所提高，且总体制备路线步骤短，后处理简单，成本低。该方法提供了一条全新的1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法，适合工业规模化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法。

背景技术

哌嗪类衍生物是医药、农药、染料行业的重要中间体，具有广泛的应用价值。目前已知文献中报道的合成1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的方法，存在原料昂贵，合成收率低，成本高昂的缺点。

在文献“JournalofMedicinalChemistry,1995,38,4380-4392”中，报道了1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法，其反应式为：

采用上述反应方法，产物后处理麻烦，需要精馏操作且后两步收率低，只有19.8％；同时使用的原料环己烷基甲醛价格昂贵，总体路线成本高昂。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述现有合成1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的方法原料昂贵，合成收率严重偏低，成本非常高的问题，本发明提供一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的新的合成方法，此方法原料成本低，合成收率高且后处理简单。

本发明提供的技术方案为：

本发明提供了1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法，其合成制备路线为：

其中：R₁为烷基，[H]为还原剂体系。

进一步地，所述R₁为烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基中的至少一种；所述[H]为还原剂体系,包括雷尼镍/氢气/氨气、钯碳/氢气、铂碳/氢气、氢化铝锂、氢化硼锂和氢化硼钾中的至少一种。

具体地，所述还原剂用于还原化合物B中的氰基，关环后用于还原羰基，进而得到终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。

所述B化合物合成的具体工艺步骤为：在室温下，将环己酮和甘氨酸酯的盐酸盐加入到溶剂中，搅拌溶解，分批加入氰化钠，室温搅拌反应10-14小时使反应完全；加入冰水和醚类进行分液，有机相水洗，干燥，脱去有机相，得到化合物B。

进一步地，所述溶剂为有机物与水的混合物，所述有机物包括二甲亚砜、丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一种，优选二甲亚砜；所述醚类包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。

进一步地，所述溶剂中有机物与水的比为20:1-30:1；所述环己酮、氰化钠、甘氨酸酯的盐酸盐摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5。

具体的，所述的原料的用量比例的选择及所述溶剂的选择，影响中间化合物B和最终产物的产量及产率，采用适当的用量和溶剂，能够有效的提高中间产物和最终产物的产量及产率。

所述C化合物即1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成的具体工艺步骤为：在高压釜中加入化合物B,10％氨气甲醇溶液和一定量的[H]还原剂，经过氮气置换后通入氢气，加压，室温搅拌至反应完全，过滤、浓缩、萃取，往萃取液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，得到白色1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。

进一步地，所述萃取剂包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。