[发明专利]一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法

权利要求书

1.一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，合成新方法路线为：

其中X为Cl、Br中的一种，具体包括两个步骤：

A、(R)-2-卤代-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备：

将手性催化剂、水(脱气水)、表面活性剂/相转移催化剂、氢源、ω-卤代-2,4-二氯苯乙酮Ⅰ依次加入到反应瓶中，反应温度为11℃-69℃，反应时间为7-19h，反应完毕，加入萃取剂，萃取出产物，干燥剂干燥，过滤，浓缩至干，再加等量的萃取剂进行冷却析晶，即得白色固体(R)-2-卤代-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；

B、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二卤代乙基)苯

于三口烧瓶中，加入(R)-2-卤代-1-(2,4-二氯苯基)乙醇、二氯甲烷，溶剂，降温10-15℃，滴加卤源物，4h滴完，升温到11-49℃，反应11-49h，加水淬灭；用萃取剂进行萃取，干燥，过滤，浓缩，得卢立康唑关键手性中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二卤代乙基)苯。

2.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述A步骤中所述手性催化剂是手性配体(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺与过渡金属形成的络合物；所述过渡金属为钌、铑、铱中的一种，优选钌。

3.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述A步骤中所述表面活性剂包括阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、双离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂。

4.如权利要求3所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述阳离子型表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵和十四烷基三烷基溴化铵中的至少一种；所述阴离子型表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠和十六烷基磺酸钠中的至少一种；所述双离子型表面活性剂包括磺酸取代的十六烷基三烷基溴化铵和磺酸取代的十四烷基三烷基溴化铵中的至少一种；所述非离子型表面活性剂包括聚乙二醇-100、聚乙二醇-400、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-10000和环糊精中的至少一种。

5.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述A步骤中所述相转移催化剂为冠醚类相转移催化剂和季铵盐类相转移催化剂中的一种。

6.如权利要求5所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述冠醚类相转移催化剂为15-冠-5和18-冠-6中的一种；所述季铵盐类相转移催化剂为四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵中的一种。

7.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述A步骤中所述氢源为甲酸钠、二水合碳酸氢钠、甲酸铵和甲酸/三乙胺中的一种。

8.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述步骤A中所述萃取剂为苯、甲苯、乙醚、己烷和环己烷中的一种，优选环己烷；所述步骤B中的萃取剂为氯仿、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。

9.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭和无水氯化钙中的至少一种。

10.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述B步骤中所述卤源物为草酰氯、溴素中的一种，(R)-2-卤代-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯/溴素的摩尔比为1∶2～1∶8，优选1:3-1：6。

11.如权利要求1所述的一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法，其特征在于，所述A步骤中所述ω-卤代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50∶1～300∶1，优选50∶1～100∶1；所述ω-卤代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为5∶1～30∶1，优选8∶1～15∶1；所述ω-卤代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶3～1∶20，优选1∶5～1∶10。