[发明专利]八氢-5H-吡咯并[1;2-A][1;4]二氮杂卓-5-酮的首次合成工艺

说明书

本发明涉及八氢‑5H‑吡咯并[1,2‑A][1,4]二氮杂卓‑5‑酮的首次合成工艺。采用DL‑脯氨酸为起始物料，羧基还原得到吡咯烷‑2‑甲醇，甲酸苄酯保护吡咯环上的氨基，通过光延反应转化醇羟基为氨基，再通过亲核取代引入3位取代丙酸甲酯，脱除氨基上的保护基，在缩合剂作用下酰胺化关环得到最终产品八氢‑5H‑吡咯并[1,2‑A][1,4]二氮杂卓‑5‑酮。

技术领域

本发明涉及吡咯并二氮杂卓酮类化合物的合成工艺，更具体地说，涉及一种八氢-5H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5-酮的合成工艺。

背景技术

吡咯并二氮杂卓酮类化合物是一种潜在的药物中间体，其类似物苯并杂卓酮类化合物为多种药物的分子片段，例如精神类药物奥氮平、氯氮卓；镇静催眠类药物咪达唑仑、地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、奥沙西泮、三唑仑；心绞痛类药物地尔硫卓、麻醉类药物罗库溴铵、维库溴铵以及其他一些抗菌抑菌新药研发。因吡咯并二氮杂卓酮具有与苯并杂卓酮类化合物类似的结构，可能具有相应的生物活性，目前还没有这类化合物的生物活性及合成工艺报道。

2014年Rahmati小组公开了一种以邻苯二胺、表氏酸、腈类化合物，在室温条件下一锅法制得1,5-苯并二氮杂卓。该一锅法操作简单，收率高。化学反应式如下：

2013年Eleftheriadias小组公开了一系列七元氮杂环外含有长链酯基的新型1,5-苯并二氮杂卓类衍生物，通过一系列生物活性方面研究，结果显示对淋巴细胞具有较强的生成活性及明显的细胞保护作用，但是也具有一定的轻微抑制作用，可以作为药物研发先导化合物开发。其化学结构如下：

在这些报道中，只介绍了苯并杂卓类化合物合成及生物活性等方面研究，其类似物吡咯并杂卓并没有相关报道，因此此新的合成方法可以应用的新药设计中，具有一定的实用价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对目前还没有八氢-5H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5-酮的合成工艺，提供一种以具有DL-脯氨酸为起始物料，经过还原反应等一系列化学反应的而得到的八氢-5H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5-酮合成工艺。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种八氢-5H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5-酮的首次合成工艺，合成路线如下：

包括以下步骤：

S1以DL-脯氨酸为起始原料，加入还原剂，对所述DL-述脯氨酸的羧基还原，从而生成中间体1；

S2以所述步骤S1中的中间体1为原料，加入氯甲酸苄酯对中间体1中的氨基进行保护，从而生成中间体2；

S3以所述步骤S2中的中间体2为原料，在光延反应条件下，转化中间体2上的醇羟基为氨基，从而生成中间体3；

S4以所述步骤S3中的中间体3为原料，加入3-卤代丙酸甲酯对中间体2的氨基进行亲核取代，从而生成中间体4；

S5以所述步骤S4中的中间体4为原料，用氢氧化钯做催化剂，并通入氢气，脱除所述中间体4氨基上的保护基团，从而生成中间体5；

S6以所述步骤S5中的中间体5为原料，加入缩合剂，使吡咯环上的氨基与酯发生酰胺化反应并关环，从而生成最终产物八氢-5H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5-酮；

本发明所述的八氢-5H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5-酮的首次合成工艺，其特征在于，所述步骤S1中的还原剂，进一步地为氢化锂铝、硼烷、硼氢化钠，三氟化硼。