[发明专利]SGLT2蛋白的抑制剂以及应用

说明书

一种SGLT2蛋白的抑制剂以及化合物在制备治疗糖尿病的药物的应用、以及抑制剂的筛选方法。其中，所述抑制剂包括具有式(1)所示结构的化合物：该抑制剂可作为活性的先导物治疗糖尿病。

技术领域

本发明涉及与糖尿病治疗相关的领域，进一步涉及一种SGLT2(Na⁺-glucosecotransporter 2，OMIM：*182381,也称为SLC5A2)蛋白的抑制剂，还涉及一种化合物在治疗糖尿病的应用，还涉及SGLT2蛋白抑制剂的筛选方法。

背景技术

肾脏在调节血糖水平中具有重要作用，肾脏中存在两类葡萄糖转运蛋白，其中一类是钠依赖的葡萄糖转运蛋白(Na+-glucose cotransporter，SGLT)，消耗能量以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖。Wells等从人肾脏的cDNA文库发现了一种被称作SGLT2(OMIM:*182381,亦为SLC5A2)的转运蛋白。

家族性肾性糖尿(Familial renal Glucosuria,FRG)是以空腹血糖及糖耐量试验正常，伴有持续尿糖为主要特点的近端肾小管葡萄糖再吸收功能减低的疾病，且病人大都不伴有肾小管功能及结构的异常，预后良好。现有技术中对家族性肾性糖尿患者肾组织中进行了表达研究，发现野生型及突变型SGLT2蛋白均表达在肾小管上皮细胞中，其中野生型SGLT2可正常的表达，而SGLT2突变型蛋白在细胞膜上出现了异常的分布和表达，从而重新确定了家族性肾性糖尿应定义为共显性遗传，而既往所认为的不完全外显考虑与SGLT2野生型蛋白的代偿有关。

近年研究发现糖尿病病人的SGLT2的表达及功能明显上调，而家族性肾性糖尿患者预后良好，因此，特异阻滞近曲小管SGLT2转运蛋白，进而抑制葡萄糖重吸收来控制血糖水平成为了目前研究的热点。根皮苷(phlorizin)是1835年法国化学家从苹果树皮中分离出的第一个SGLT抑制剂，在随后的许多糖尿病动物研究中发现根皮苷可以降低血糖，恢复胰岛素的敏感性，但是由于口服生物利用度比较低，特异性不高，其代谢产物可能抑制GLUT1等蛋白的功能，在中枢神经系统以及其他系统都有一些副作用，所以没有应用于糖尿病的临床治疗。

发明内容

(一)要解决的技术问题

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种SGLT2蛋白的抑制剂以及化合物在制备治疗糖尿病的药物的应用，以及SGLT2蛋白抑制剂的筛选方法，以解决以上所述的至少一项技术问题。

(二)技术方案

根据本发明的一方面，提供一种SGLT2蛋白的抑制剂，包括具有式(1)所示结构的化合物：

其中，A独立为：

B独立为：

根据本发明的又一方面，提供一种化合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，其中，所述化合物具有以上式(1)所示结构：

根据本发明的再一方面，提供一种SGLT2蛋白抑制剂的筛选方法，包括：

设置SGLT2蛋白与化合物的对接条件；

按照对接条件在数据库中进行虚拟筛选；

根据类药性原则进行对虚拟筛选结果进一步筛选和打分，获得设定分数以上的化合物作为糖尿病治疗的先导化合物；

其中，设置SGLT2蛋白与化合物的对接条件包括：