[发明专利]一种11烯甾体化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种11烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成11烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。本发明的有益效果是供一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，摩尔收率高的11烯甾体化合物的制备方法，用三甲基卤硅烷作为脱水剂，便宜易得，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量。

技术领域

本发明属于化学医药合成领域，尤其是涉及一种11烯甾体化合物制备方法。

背景技术

在甾体药物合成领域，常用的中间体甾环的9，11位双键大多易形成，但基本都有11，12烯的异构体生成，产物需要提纯。

9位为H时，文献“Journal of the Chemical Society，1983，p.2669-2674”，用到试剂N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在吡啶中脱水反应，得到的产物大多是9，11烯甾体化合物，含有5％的11，12烯甾体化合物。文献“Journal of the Chemical Society；(1955)； p3420-3425”，需要先形成醋酸酯，然后用到高温300℃加热，此方法要求温度高，不利于实现操作，且产物有二烯混合物，需要色谱纯化；文献“Helvetica Chimica Acta；(1974)； p1217-1233”用到POCL₃以及加热(90℃，18h)，硅胶处理等，步骤繁琐，时间较长且产生异构体。

文献“Helvetica Chimica Acta；(1943)；p.586-592”用到的质子酸方法，该方法产生异构体，且主要产物是9，11烯的甾体化合物；文献“Tetrahedron Letters； (2001)；p2639-2642”用到五氯化磷法，该方法也易产生异构体混合物。

当9位有卤素时，11位羟基脱水与12位形成11，12双键，这种结构也是甾体类药物常用的中间体，但由于空间位阻效应，该类反应不易进行或收率较低。

目前制备该类化合物的报道较少：

已公开的制备11，12烯的方法目前均是采用氟试剂：Avery等人发表在Journal ofMedicinal Chemistry；1990，p1852-1858的文章和专利US5646136用均用DAST(CarbolabsInc)氟试剂作为脱水剂，专利US4172075中用哌啶硫三氟化物为脱水试剂，WO9518621 中均用氟试剂(Et₂NSF₃)作为脱水反应试剂，目前已报道的方法所用氟试剂价格昂贵，收率在53％-93％。这些氟试剂价格都很昂贵，而且产物中都有9，11烯甾体化合物，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种11烯甾体化合物的制备方法，以三甲基卤硅烷为脱水剂，该方法工艺简单，易于工业化，所用脱水剂价格低廉。

本发明的技术方案是：

一种11烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成11烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。

为单键或双键

R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：

R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，或-I；

R2＝α，或β构型的-CH₃，-Cl，-F，-Br，或＝CH₂，或＝O，或-H；

R3＝α，或β构型的-C_1-3烷基，或-H；