[发明专利]一种含有奥利司他与补钙剂类有机酸钙共晶体的口服液

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥利司他与补钙剂类有机酸钙共晶体的口服液。所述的共晶体由奥利司他与补钙剂类有机酸钙制备而成。该共晶体的熔点显著高于市售奥利司他胶囊中的Ⅱ型奥利司他，从而可在奥利司他原料药制备与制剂制备过程中升高干燥温度，提高干燥效率，缩短干燥时间，降低干燥能耗。此外，所得的共晶体在水中的溶解度显著高于市售奥利司他胶囊中的Ⅱ型奥利司他，增加了在胃酸环境下的溶解度，提高其对脂肪酶的抑制作用。动物试验结果显示：所得共晶体对营养性饲料所诱导的大鼠体重增加的抑制效果显著优于市售奥利司他胶囊中的Ⅱ型奥利司他。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有奥利司他与补钙剂类有机酸钙的共晶体的口服液。

背景技术

奥利司他(orlistat)为由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1-[(2s，3s)-3-己基-4-氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下所示：

奥利司他以其Ⅱ晶型的胶囊剂与片剂供药用，也是目前国内外唯一一种不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越，Bray GA于《柳叶刀》杂志发表的一篇名为Management of Obesity的文章中将奥利司他描述为“最安全”(safest)的减肥药。市售制剂中的Ⅱ型奥利司他结晶为白色至灰白色结晶性粉末，基本不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇与乙醇，且在生理pH值范围内无pKa值。奥利司他水溶性欠佳，不仅使口服剂型局限于胶囊剂与片剂，而无法制成携带方便、疗效准确、口感优越的口服液剂型，也使其在胃肠液环境下基本上以不溶于水的分子形态存在，限制了其与胃肠腔内脂肪酶的相互作用程度，这是奥利司他减重效果差强人意的原因之一。奥利司他口服后只能抑制30％的脂肪吸收，Bray GA等人于发表在《柳叶刀》的一篇名为Management of Obesity的文章将奥利司他的减肥效果评定为“modest(中等)”，不及近期上市的食欲抑制剂类减肥药。鉴于奥利司他优越的安全性，有必要改善奥利司他所存在的不足，从而扩大其临床应用，借以应对日趋严峻的肥胖症发病形势。

改变晶型是改善药物水溶性，从而增强其药理药效的重要手段之一。与奥利司他晶型相关的现有技术概况如下所述。

国际专利WO2005026140公开了Ⅰ型与Ⅱ型奥利司他的制备方法，以及两种晶型的特征参数图谱，如X射线衍射(XRD)图谱、差示扫描量热(DSC)图谱与红外分析(IR)图谱。

另有，国际专利WO2010084502公开了一种奥利司他结晶形式及其XRD与IR特征参数，该结晶是将固体奥利司他在极性溶剂与非极性有机溶剂的混合体系中重结晶而得，所述的溶剂混合体系优选了丙酮-庚烷体系，但该专利中未公开混合体系中各种溶剂所占比例，亦未公开所得奥利司他结晶形式的其他结构特征(是否为溶剂合物)与药理活性参数。

此外，国际专利WO2003047531同样公开了奥利司他的Ⅰ型与Ⅱ型结晶形式，以及这两种结晶形式的XRD图谱、热重分析(TGA)图谱与DSC图谱、结晶的制备方法和含有此两种结晶形式的固体制剂，但未公开活性资料，未披露此两种结晶形式与国际专利 WO2005026140公开的奥利司他Ⅰ型及Ⅱ型相比有何优势。