[发明专利]一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL-DOTA及其制备方法

说明书

一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL‑DOTA及其制备方法，在环化的CNGRC结构上通过螯合化的柔性基团KGG连接多个KL结构，其序列如下：CNGRCK(DOTA)GGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL本发明提供的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL‑DOTA，将具有肿瘤血管靶向性的NGR基序环化后，采用柔性基团连接D型碱性抗癌肽避免因为空间位阻效应影响两个功能域同时发挥作用，使得抗肿瘤生长及转移的作用结合在一起。在提高肿瘤血管靶向生物制剂对恶性肿瘤治疗效果的同时，降低了生物制剂抗癌肽的使用剂量，最大限度避免发生药物毒副作用，实现NGR基序介导抗癌肽的靶向肿瘤给药，DOTA可用于进行诊断性或治疗性核素标记，进行后续诊疗一体化研究，有巨大的临床应用潜力。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL-DOTA及其制备方法。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类健康，据统计2015年中国约新增肿瘤病例429万、死亡病例281万，因此肿瘤的早诊、早治和疗效评估成为了肿瘤生物诊疗领域的主要研究方向。肿瘤治疗常规采用的方式大多靶向性差且毒副作用较大，如何使用单一制剂在提高肿瘤靶向性的同时降低毒副作用成为肿瘤分子研究领域亟需解决的热点问题。

众所周知，血管形成是实体肿瘤生长的限速步骤，肿瘤生物治疗是近年来发展的继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗方法学中的又一重要手段。由于肿瘤的生长、局部浸润与转移均依赖于肿瘤新血管的形成，使得抗血管生成治疗成为了肿瘤生物治疗研究领域的热点之一。

新生血管常高表达一些在正常血管低表达甚至无表达的分子标志，包括αvβ3和αvβ5整合素、氨肽酶N、血管生长因子受体、基质金属蛋白酶(氨肽酶N属于基质金属蛋白酶)等。靶向分子的单克隆抗体具有高特异性，但其生产成本较高、长期使用有诱发产生抗体的风险。其它非抗体类制剂由于靶向性较差，使用剂量偏高，容易诱发毒副作用。虽然肿瘤血管靶向基序(包括RGD基序和NGR基序等)，能大幅度提高非抗体类生物制剂的肿瘤靶向性和肿瘤控制率，并可在一定程度上减少使用剂量，但仍存在使用周期长、不具备直接杀伤肿瘤细胞的缺点。

医学面临的一个关键挑战就是创造出适时发挥作用的治疗药物，设计合成新型靶向性分子探针，进一步加深对肿瘤发生、发展的了解，并进行有效诊疗是一直以来的研究热点。细胞异质性表现为所有器官和组织(包括肿瘤组织)表达不同种类的组织特异性标记物，多年来该领域研究精力主要集中在小分子和抗体类生物制剂上。很多毒素、细胞因子等有较强的肿瘤细胞毒性，但在长期或大量使用时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，通过特异性靶向病变组织，药物可以在提高活性因子效用的同时尽可能降低对正常组织的不良反应。靶向传输能有效增加疗效、降低相应治疗性化合物毒性引起的副作用，并且还能通过直接偶联或共同给药发挥作用。而近来的研究表明不同的类肽也显示出一定的肿瘤靶向性和抗癌活性，为合成新型肿瘤靶向多肽药物提供了新的方向。

肿瘤异质性可以用于筛选具有靶向特异性的标志物，特别是归巢肽(HP)类配体能选择性靶向细胞表面受体从而介导受体选择性的胞吞作用，并为特定受体表达组织的靶向输送提供契机。通过结合细胞特异性受体，相应的配体多肽被用于靶向输送诊断性分子、治疗性试剂和其它效应分子到特异性部位如新生血管床等发挥相应作用。肿瘤特异性多肽探针具有特异性高、水溶性好、生物膜穿透性、无免疫原性、显像效果好的优点，因其分子量小，比抗体等更适合用于导向药物。非细胞选择性的一些多肽能溶解破坏细胞膜，研究证明富含亮氨酸、赖氨酸、组氨酸及精氨酸的溶解肽对肿瘤细胞膜有很好的亲和力。