[发明专利]一种治疗白血病药物伯舒替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种伯舒替尼的关键中间体7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉高收率的制备方法，其特征在于：在溶剂、金属碘化物和碱存在下，7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉与1-溴-3-氯丙烷反应生成化合物7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：

1）将底物7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉、溶剂、金属碘化物、碱在室温搅拌溶解；

2）升温至40-80℃，然后缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷，滴加结束后保温反应；

3）HPLC检测待7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉转化率不再增加时，停止反应；

4）降温至室温，后处理得7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述金属碘化物为碘化锌、碘化亚铜、碘化钙、碘化镁，所述金属碘化物的加入量为7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩尔量的2%-10%。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述金属碘化物为碘化亚铜，碘化亚铜用量为7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩尔量的5%-8%。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为DMF、DMSO、醋酸异丙酯、THF、1,4-二氧六环、水或其中两种的混合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醋酸异丙酯与水的混合物，按照体积比计算醋酸异丙酯/水=95:5。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯；所述碱的用量为7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩尔量的1.5-3.0倍。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸铯。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述1-溴-3-氯丙烷的用量为7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩尔量的1.1-1.5倍。

10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述后处理为将体系采用有机酸调节至pH=6.0-6.5，然后加入水或有机溶剂和水的混合液进行萃取、分液，收集有机相，得酸洗有机相；酸洗有机相采用饱和食盐水洗涤得盐洗有机相，盐洗有机相中滴加三乙胺调节体系pH至7.2-7.5，升温至40-80℃，然后滴加水或正庚烷，析晶、过滤、干燥得高纯度7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉。