[发明专利]一种寡肽及其衍生物和应用

说明书

本发明公开了一种寡肽及其衍生物和应用，属于生物医药技术领域。本发明寡肽包含有‑W‑Arg‑Pro‑X‑Y‑Z结构域，其衍生物的结构通式为C₁₇H₃₅CO‑W‑Arg‑Pro‑X‑Y‑Z，其中，W为缺失或为疏水性氨基酸(比如W为缺失或为Ala)；X和Z为疏水性氨基酸(比如X为Leu、Phe；Z为Ala、Leu)；Y为带正电荷的氨基酸(比如Y为Lys、Arg)，实验结果显示，该类多肽能显著抑制抗流感病毒的增殖，提示其在抗流感病毒治疗中具有重要的开发和应用价值，因此可用于制备抗流感药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地说，涉及一种寡肽及其衍生物和应用。

背景技术

流感作为严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，每年在全球造成约5亿人患病，其中25-50万人死亡，每年在我国的发病率约为10％-30％。更令人担忧的是，近年来人感染高致流感作为严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，每年在全球造成约5亿人患病，其中25-50万人死亡，每年在我国的发病率约为10％-30％。更令人担忧的是，近年来人感染高致病性、高致死率的流感病毒H5N1和H1N1亚型的数量不断增多，且死亡率相当高。流感病毒肆虐的主要原因之一就是其抗原的变异能力强，这使得疫苗的免疫保护作用有限，况且疫苗只能对已知的流感病毒亚型有预防作用，而对因抗原性漂移或转换所产生的新型流感病毒无效。

目前常用的抗流感药物主要有离子通道阻断剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。离子通道阻断剂以金刚烷胺和金刚乙胺为代表，其主要是通过抑制甲型流感病毒基质蛋白-2，阻止病毒穿入宿主细胞和释放核酸，从而达到抑制甲型流感病毒增殖的目的。然而，金刚烷胺可引起明显的胃肠道不良反应、中枢神经毒副作用和交叉耐药。因此，WHO的专家已经建议停止使用离子通道阻断剂作为抗流感药物。神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)抑制剂，主要包括扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)。该类药物的作用机制是通过与病毒的NA特异性结合而阻断其活性，导致病毒不能从宿主细胞表面释放并促进病毒自我凝集，从而发挥抗流感病毒作用。但是研究表明NA抑制剂在治疗应用过程中容易产生耐药和交叉耐药，因此开发一种新型抗流感病毒药物就显得尤为紧迫和重要。

流感病毒囊膜上存在的血凝素(Hemagglutinin，HA)及神经氨酸酶(NA)分别对流感病毒感染过程以及病毒从宿主细胞中出芽起到重要作用。前者通过与宿主细胞膜上的唾液酸受体结合，当病毒进入内涵体之后，通过其构象的变化使病毒和细胞融合。在感染末期，NA在病毒粒子自宿主细胞出芽或游离时，起到剪切自身或宿主细胞膜上的唾液酸残基的作用，从而确保新的病毒的释放。因此，HA蛋白可成为抗流感病毒药物的潜在靶点。通过特异性结合HA蛋白从而抑制其与宿主细胞膜受体结合，进而达到防止流感病毒感染的作用。目前，许多研究报道含有唾液酸聚合物可有效抑制流感病毒进入宿主细胞。多肽可有效抑制HA蛋白与受体蛋白的相互作用。因此，筛选到特异性结合HA蛋白并有效抑制其作用的多肽显得尤为重要。

发明内容

1.要解决的问题

针对现有的抗流感病毒肽类存在分子量较大、难于合成的问题，本发明提供一种寡肽及其衍生物和应用，这类多肽氨基酸数目均小于7个，分子量小，易于合成且具有抑制流感病毒活性，能够与血凝素位点特异性结合，提示其在抗流感病毒治疗中具有重要的开发和应用价值。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种寡肽，其序列包含有W-Arg-Pro-X-Y-Z结构域，其中，W为缺失或为疏水性氨基酸；X和Z为疏水性氨基酸；Y为带正电荷的氨基酸。

一种寡肽衍生物，以硬脂酸修饰上述多肽序列得到，其结构式为C₁₇H₃₅CO-W-Arg-Pro-X-Y-Z，其中，W为缺失或为疏水性氨基酸；X和Z为疏水性氨基酸；Y为带正电荷的氨基酸。