[发明专利]巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物及其制备方法和药用用途

说明书

本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及如下式(1)所示巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物及其药用盐及其制备方法和药用用途，特别是在制备治疗脓毒血症药物中的应用；式(1)中，X为氧、硫原子；R选自取代或未取代的C_1‑6的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、杂芳基等；经实验，结果显示，本发明的化合物及其药用盐具有良好的抗炎活性，对体外内毒素LPS诱导的RAW264.7细胞中肿瘤坏死因子(TNF‑α)等炎症因子的过表达具有良好的抑制作用，本发明所涉及的衍生物及其药用盐可用于制备治疗与炎症相关如关节炎、结肠炎或脓毒血症等疾病的小分子药物。

技术领域

本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物及其药用盐及其制备方法和药用用途，特别是在制备治疗如关节炎、结肠炎或脓毒血症药物中的应用。

背景技术

现有技术公开了脓毒血症是一种高致死率的全身炎症反应综合征，该疾患日益成为全球危重症的主要致死原因之一。调查显示，由于人口老龄化，耐药微生物增多，免疫抑制疾病以及高风险手术的增加，脓毒血症及脓毒性休克的发病率呈增加趋势。根据国际数据库的回顾性分析，在1995年至2015年期间，脓毒血症的全球发病率为每10万人中有437人患有脓毒血症。目前虽然对脓毒血症治疗有多种研究，但均显现没有确切的疗效，能用于治疗脓毒血症的药物严重缺乏。迄今为止，临床上治疗脓毒血症的药物有乌司他丁、血必净、小剂量的糖皮质激素表现出确切的疗效，因此寻求高效低副作用的治疗药物是当务之急。

有研究表明TLR4级联信号通路介导的炎症因子过度表达是脓毒血症发生发展中最为主要的因素。受全身炎症反应正反馈调节的肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)是两种重要的促炎因子，当这类促炎因子大量产生并聚集在体内时，就导致脓毒性休克及继发性多器官功能障碍，因此，对LPS-TLR4通路及其下游信号通路中某些环节的干预有可能成为治疗脓毒血症有效的策略。

有研究报道，脲及硫脲是分子存在的两种重要的具有多种生物活性的药效团，能够提高母体分子的生物活性，优化理化性质，同时又能在简易的条件下通过化学反应构建。近年来，随着小分子药物研发的需要，该类药效团逐渐被引入到更多的化学实体结构中去发现新的先导化合物。

基于目前的研究现状，本申请的发明人拟提供一类巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物及其药用用途，所涉及的目标化合物及其相应的抗炎活性以及提高脓毒性休克小鼠存活率的活性等均未见报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一类具有抗炎活性的巯乙基脲/硫脲类二聚体小分子化合物，具体涉及巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物及其药用盐。

本发明提供了如下式(1)所示的巯乙基脲/硫脲类二聚体衍生物：

其中，X选自氧、硫原子；

R选自取代或未取代的C_1-6的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基。

在本发明的一些实施方式中，R选自取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环己基。

在本发明的一些实施方式中，R选自对位为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、苄氧基取代的苯基；R选自邻位或间位为三氟甲基取代的苯基；R选自2,4-二甲氧基、2,4-二氯基、3,4,5-三甲氧基取代的苯基。

在本发明的一些实施方式中，R选自：

本发明所述的化合物选自所示化合物：